双歧杆菌三联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎临床观察

朱超慧，吴凯，刘淑丽，蒋滢，董跃民，张林，翟俊山

双歧杆菌三联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎临床观察

朱超慧，吴凯，刘淑丽，蒋滢，董跃民，张林，翟俊山

目的评价双歧杆菌三联活菌胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效和安全性。方法将46例非酒精性脂肪性肝炎随机分为对照组和治疗组。对照组口服复方甘草酸苷片，3次/d，3片/次；治疗组在对照组基础上加服双歧杆菌三联活菌胶囊2次/d，每次840mg。疗程均为12周。观察患者治疗前及治疗后临床症状、血常规、尿常规和肝肾功能、血糖、血脂及检测血清内毒素水平变化。结果治疗后，治疗组临床症状缓解的有效率较对照组高（P＜0.05）；2组ALT、AST和GGT均较治疗前降低（P均＜0.05），但2组间差异无统计学意义；2组内毒素均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组降低幅度大于对照组（P＜0.05）。结论双歧杆菌三联活菌胶囊治疗可有效改善非酒精性脂肪性肝炎患者临床症状及内毒素水平，无不良反应。

非酒精性脂肪性肝炎；双歧杆菌；治疗效果

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）患者的肝组织学改变与酒精性肝炎（alcoholic liver disease,ALD）相似，但患者无饮酒史。肝脏病理学改变表现为肝细胞大泡性脂肪变性，小叶内炎症伴点状坏死，肝细胞气球样变，并可出现Malloy小体等[1]。NASH是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的病理类型之一。NAFLD的病理类型包括单纯性脂肪肝、NASH和肝硬化[2-3]。近年的临床研究提示，NASH患者存在肠道菌群失调及细菌易位，大量动物实验显示，补充肠道微生态制剂可调整肠道微环境，改善肠道菌群失调及细菌易位[4]。本文观察NASH患者在常规保肝治疗的基础上给予双歧杆菌三联活菌胶囊是否可进一步改善其临床症状及实验室指标。

1 对象与方法

1.1 对象选择2011年2月—2013年2月我院住院及门诊治疗的NASH患者46例，采用随机数字表法将46例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组23例，男8例，女15例，年龄25～62岁，平均40.6岁。对照组23例，男9例，女14例，年龄19～63岁，平均42.2岁。治疗前2组年龄、性别、ALT、AST、GGT及内毒素水平均衡（P均＞0.05），具有可比性（表1）。所有患者均完成试验，无脱落病例。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①年龄18～65岁，性别不限；②无饮酒史，或饮酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；③除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性及自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；④符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的非酒精性脂肪性肝炎的诊断标准[5]；⑤患者在完全了解本研究性质、本人疾病性质、药物特性、相关治疗方法和参加本试验可能承担的风险后能理解并签署知情同意书。排除标准：①肝硬化患者；②严重心脏、肝、肾功能不全患者；③结缔组织病、自身免疫性疾病患者；④恶性肿瘤及严重感染疾病患者；⑤严重精神心理疾病患者及孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女；⑥治疗前2周服用过抗生素、促胃肠动力药物或微生态制剂的患者；⑦对本品过敏或不耐受者。

1.3 治疗方法治疗组给予双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康，上海信谊制药厂，规格210mg×36粒/瓶）840mg，2次/d，口服，同时给予复方甘草酸苷片（派甘能，西安利君制药有限责任公司，规格为36片/盒）3片，3次/d，口服。对照组仅给予复方甘草酸苷片3片，3次/d，口服。疗程均为12周。在此期间所有患者均改善饮食结构，进行中等量有氧运动，控制体重。

1.4 临床疗效评估于治疗前、治疗第3、6、12周分别对乏力、纳差、腹胀、恶心、呕吐等症状进行评估。症状严重程度均以0～3分计，0分为无症状；1分为轻度症状，稍加注意感到有症状；2分为中度症状，自觉有症状不影响工作；3分为重度症状，明显影响生活和工作。临床疗效评估：显效，治疗后症状体征总分下降≥75%；有效，治疗后症状体征总分下降≥50%，但＜75%；无效，治疗后症状体征总分下降≤50%。总有效率=（显效例数┼有效例数）/总例数×100%。

1.5 实验室指标于治疗前、治疗中每3周及治疗后分别检测血常规、尿常规、肝肾功能（包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、总蛋白、尿素氮和肌酐）及内毒素水平。比较治疗前后ALT、AST、GGT及内毒素水平变化。

1.6 血清内毒素检测所有观察对象于治疗前及治疗后抽空腹血，测血清内毒素水平。检测内毒素使用光度法鲎实验，试剂盒由北京金山川科技发展有限公司提供。

1.7 统计学处理用CHISS 2004软件对数据进行统计分析。定量资料呈正态分布，用±s表示，指标在同一组内治疗前后的比较用自身配对t检验，2组间指标变化幅度比较用成组t检验，组间数据方差齐。组间率的比较用四格表χ2检验或连续校正χ2检验或确切概率检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状变化治疗12周后，治疗组临床症状显效17例，有效4例，无效2例，总有效率为91.3%；对照组显效7例，有效7例，无效9例，总有效率为60.9%。治疗组临床症状的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.855，P=0.016）。

2.2 ALT、AST、GGT及内毒素水平变化2组治疗后ALT、AST、GGT及内毒素水平治疗后较治疗前均降低（P均＜0.05）。但ALT、AST、GGT 3个指标的下降幅度在2组间差异无统计学意义，内毒素下降幅度在2组间差异有统计学意义，治疗组降低幅度大于对照组。见表2。

表2 2组治疗前后4种指标比较（±s）Table2 Comparison of4 indicesbefore and after treatment between the 2 groups(±s)

注：*2组差值d之间比较用成组t检验。治疗前后比较用自身配对t检验：治疗组ALT、AST、GGT及内毒素治疗前后自身配对t检验，t值分别为7.407、6.285、4.903、10.633，P值均为0.000；对照组ALT、AST、GGT及内毒素治疗前后自身配对t检验，t值分别为5.763、4.709、4.620、6.142，P值均为0.000

项目ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）内毒素（pg/ml）治疗组对照组治疗前治疗后差值d治疗前治疗后差值d t*值P值108.74±35.26 47.62±18.66 61.12±39.58 109.96±39.88 58.85±20.06 51.10±42.53 0.827 0.413 96.43±43.75 39.19±15.47 57.25±43.68 97.99±38.80 53.86±18.33 44.14±44.96 1.003 0.321 131.56±62.52 59.43±28.90 72.13±70.56 137.64±67.39 71.41±29.02 66.23±68.75 0.287 0.775 8.18±1.52 4.23±0.73 3.95±1.78 8.17±1.71 5.63±0.98 2.54±1.99 2.533 0.015

2.3 不良反应治疗组和对照组均无明显不良反应，血常规、尿常规、血糖、血脂无异常变化。

3 讨论

近年来，随着肥胖的流行，NAFLD的患病率逐年升高。因此，如何治疗NASH从而阻止NAFLD进展为肝硬化成为现今临床肝病治疗的难点重点[6-7]。目前，NASH虽尚无公认的有效的治疗方案，但是研究发现，肠道微生态失调与NASH的发生关系密切[8]。在给予常规保肝治疗的基础上加用肠道微生态制剂，是否能进一步改善NASH患者病情，目前国内外鲜少报道。本研究选择内毒素作为肠黏膜屏障功能的监测指标，探讨NASH患者肠黏膜屏障功能特点以及双歧杆菌三联活菌胶囊对NASH患者肠道黏膜通透性的影响，以期为临床治疗提供参考。

双歧杆菌三联活菌胶囊是双歧杆菌、乳酸杆菌和肠球菌的三联活菌制剂。其中的双歧杆菌和乳酸杆菌能增强机体的特异与非特异免疫功能，对肠道致病菌产生营养竞争、黏附竞争及生物化学抑制作用，抑制致病菌的生长繁殖。并且，进入人体肠道后通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成天然的肠道生物屏障[9-10]。我们的研究显示，给予NASH患者双歧杆菌三联活菌胶囊可更好地改善患者临床症状。NASH患者的临床症状主要为消化不良，如纳差、腹胀、恶心、呕吐等，其机制可能与肠道菌群失调有关[11]。因此，对有消化不良临床症状的NASH患者，我们建议给予双歧杆菌三联活菌胶囊及类似药物治疗。

我们的研究显示，NASH患者治疗前血清内毒素水平轻度增高，但尚不够内毒素血症的诊断（我院内毒素血症的诊断为内毒素水平＞20 pg/ml），与范建高[12]报道的动物实验中NASH组内毒素水平轻度增高相符。NASH时患者肠道微生态失调、肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖、肠道定植抗力下降及肠道屏障功能受损是其肠道内毒素易位、血内毒素升高、内毒素血症形成的原因之一。而肠源性内毒素以及由内毒素启动剌激肝脏库普弗细胞所产生的大量炎性细胞因子可引起肝细胞凋亡、坏死，加重肝脏原有的损伤，导致单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎，加重肝损伤。我们的研究也显示，给予保肝药物可使NASH患者的ALT、AST和GGT水平降低，使肝功能得以改善；加用双歧杆菌三联活菌胶囊能使ALT和AST和GGT下降较大幅度，但2组间差异无统计学意义。2组内毒素水平均较治疗前明显下降，而且下降幅度在2组间差异有统计学意义，治疗组降低幅度大于对照组。原因考虑由于加用双歧杆菌三联活菌胶囊，双歧杆菌、乳酸杆菌和肠球菌的代谢产物醋酸和乳酸使肠道pH值降低，直接影响革兰阴性杆菌定植存活和繁殖，使内毒素生成和吸收减少，血中内毒素下降，从而减轻对肝脏的损害。以上研究结果提示，补充肠道益生菌可改善菌群失调，进而促进生物屏障功能恢复、维护肠黏膜屏障及减少内毒素生成和吸收，使肝脏负担得以减轻，且无不良反应，可用于NASH患者的辅助治疗[13]。

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（2014-06-23收稿 2014-08-02修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 张云辉）

Clinical observation of bifidobacterium triple viable capsule for non-alcoholic steatohepatitis

ZHU Chao-hui,WU Kai,LIU Shu-li,JIANG Ying,DONG Yue-min,ZHANG Lin,ZHAIJun-shan
Department of Gastroenterology,309 Hospital of PLA,Beijing 100091,China

Objective To evaluate the efficacy and safety ofbifidobacterium triple viable capsule in treatmentof non-alcoholic steatohepatitis(NASH).Methods Forty-six NASH patientswere randomized into a treatmentgroup and a control group.The patients in the control group only received compound glycyrrhizin,3 pills each time,3 times daily for 12 weeks and patients in treatmentgroup received bifidobacterium triple viable capsules,840mg each time,twice daily for 12 weeks,in addition to the administration of compound glycyrrhizin.Clinicalsymptoms,blood biochemistry indicators,liver and kidney function and serum endotoxin levelwere observed before and after treatment.Results After therapy,the clinical symptoms of the treatmentgroup were ameliorated more efficiently than those of the control group(P＜0.05).Compared with pre-therapy,the levels of ALT,AST and GGT of the two groups post-therapy decreased significantly(P＜0.05),but the differenceswere notsignificantbetween the two groups.Compared with pre-therapy,the serum endotoxin levelof the twogroupsdecreased significantly(P＜0.05),and the variation of the serum endotoxin levelbetween pre-therapy and post-therapy in the treatmentgroup wassignificantly greater than thatin the controlgroup(P＜0.05).Conclusions Bifidobacterium triple viable capsule is effective in relieving the clinical symptoms and decreasing the serum endotoxin level in NASH patients.No adverse reaction are found during therapy.

non-alcoholic steatohepatitis;bifidobacterium;therapeutic efficacy

R575.5

A

1007-8134(2014)06-0361-03

100091北京，解放军第三〇九医院消化科（朱超慧、吴凯、张林、翟俊山），检验科（蒋滢、董跃民）；200091，上海市东方航空公司医务室（刘淑丽）