糖尿病性骨质疏松症的相关因素研究

钟雪梅，陈 敏

(川北医学院附属医院内分泌科，四川 南充 637000)

糖尿病性骨质疏松(diabetes osteoporosis，DOP)是由于糖尿病患者骨代谢异常，发生骨矿含量减少、骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨组织微结构破坏导致骨质疏松(osteoporosis，OP)而引起一系列临床症状。其骨脆性、骨折风险增加，是糖尿病患者的慢性并发症之一。目前1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)引起BMD下降导致OP的已有定论，但2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)骨量受多种因素的影响，导致骨密度呈不同状态改变，发生骨折的危险性两者都增加，但1型更明显。在T1DM中，BMD降低，骨折风险增加，BMD下降程度大于预期。在T2DM中，虽然有高BMD，但骨折风险也是增加的[1]。T2DM骨折发生率高于T1DM和其它非T2DM的1.25倍[2]，而Schwartz等[3]研究显示表明T2DM骨质疏松的发病率约为20%～60%。

1 体内影响糖尿病骨代谢的相关因素

1.1 高血糖

长期的高糖环境，导致大血管和微血管病变而使骨质丢失是OP的主要原因。高血糖状态在一定条件下能导致OP[4]，而早期良好的血糖控制可以减缓OP的发生[5]。高糖状态可以抑制成骨细胞的分化和增殖。糖基化终末产物(advanced glycation end products AGEs) 是糖的醛基或酮基与蛋白质在非酶促的反应中产生的共价化合物，性质较稳定。长期高糖环境易发生非酶糖化反应，形成AGEs，而AGEs阻碍成骨细胞对骨胶原蛋白黏附能力下降，黏附能力是成骨细胞启动合成的关键。因此，AGEs影响成骨细胞的增殖。T2DM伴OP或骨量减少患者血清AGEs水平显著升高，且AGEs与T2DM伴OP、骨量减少之间具有一定的相关性；AGEs可能通过影响骨代谢的生化指标，进一步引起T2DM患者的OP、骨量减少[6]；AGEs还可促进一些细胞炎症因子产生而影响骨代谢。高血糖导致机体渗透性利尿，使钙、镁、磷从尿中排除，血钙降低，导致继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，刺激破骨细胞，骨吸收增强；高尿糖还阻碍肾小管对钙、镁、磷的重吸收，加重骨盐的丢失。越来越多的临床研究表明，血清骨钙素水平与血糖水平和胰岛素分泌有关，但是目前还不清楚是不是骨质疏松影响葡萄糖的代谢，这还需进一步研究[7]。

1.2 胰岛素减少

T1DM和T2DM病患者体内有胰岛素(insulin，INS)分泌绝对或相对不足。INS可通过以下途径影响骨的代谢，从而导致DOP。在成骨细胞(osteoblast，OB)膜表面有INS受体，INS是合成代谢激素，能促进骨内氨基酸蓄积，刺激骨胶原蛋白和核苷酸形成；激活骨钙素作为激素和调节葡萄糖代谢通过增加胰腺的胰岛素分泌而实现[8]；INS的缺乏使OB活性降低，骨基质减少、骨矿物质丢失；INS缺乏或敏感性降低时还可影响1-α羟化酶活性，使1，25(OH)2D3合成减少肠道对钙、磷吸收减少，尿钙排除，骨钙动员致骨质量下降；环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)刺激骨吸收，使骨盐沉积减少，而INS可抑制cAMP的合成。当INS分泌减少时，cAMP合成增多，骨吸收增强；INS分泌减少时，抑制成骨细胞合成骨钙素(bone gla protein，BGP)，BGP是成骨细胞分泌和合成的非胶原蛋白，保正骨正常矿化，反应成骨细胞的功能，INS不足时，骨量降低。总之，INS减少时通过多种途径影响骨的形成、吸收、矿化，从而引起OP的发生。

1.3 胰岛素样生长因子降低

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)是结构上类似INS的单链多肽，约70个氨基酸，具有内分泌、自分泌及旁分泌作用。IGF-1是长骨生长的必需因子，作用于骨原细胞，刺激DNA的合成，增加成骨细胞数量和促进骨分化。IGF可以调节骨吸收；抑制骨胶原降解；有效维持骨量；还可刺激细胞摄取氨基酸合成胶原从而促进骨矿化。其主要机制是：IGF-1与其受体结合后，激活受体酪氨酸蛋白酶(receptor tyrosine kinase，PTK)，促进胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRSs)磷酸化，从而调节细胞的生长、增殖与代谢。IGF-1在OB和破骨细胞(osteoclast，OC)上均存在受体，平时储存于骨基质中，在骨吸收时被释放出来，是使骨形成和骨吸收达到紧密偶联最重要的生长因子。血液循环中的IGF-1水平骨量的获得和维持上起非常关键的作用[9]。许多研究都证实低水平的血清IGF-1是骨折发生的危险因素。在老年人中，低水平的IGF-1将增加骨折的风险，尤其是脊柱和股骨的骨折[10]。而Agela等[11]研究表明l型糖尿病患者IGF-1降低与BMD成负相关，而在T2DM患者IGF-1与髋部BMD成正相关。目前大多研究表明IGF-1对成骨细胞的骨形成作用主要表现在两个方面：①作用于骨原细胞，刺激DNA合成，有功能的成骨细胞的数量增加，形成骨基质；②分化功能，直接作用于成骨细胞，如使骨胶原形成增多。IGF-1以剂量依赖性刺激骨细胞的分化与生成，因此血清IGF-1水平降低，成骨细胞的数量降低，功能降低，骨形成也减少[12]。高胰岛素血症和高体重指数使IGF-1还可以抑制性激素结合蛋白的产生，使血中的游离性激素增加从而增高BMD。IGF-1还与胰岛素敏感性相关，通过检测体内IGF-1的水平能了解血糖及骨量的变化[13]。多激素最终参与调节骨保护素，受体活化因子，超受体活化因子的配体系统，均衡两类细胞的数量和活性，影响骨代谢平衡[14]。故血清IGF-1在骨的形成中起着重要的作用，其血清IGF-1水平的降低与T2DM合并骨质疏松密切相关。

1.4 炎症因子增多

糖尿病的“炎症学说”是近年来有关T2DM的发病机制的新观念，认为T2DM可能是免疫功能异常和细胞因子所致的炎症反应。涉及的炎症因子有：肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白介素(interleukin，IL)和C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)等。高糖环境下的AGES能促进单核巨噬细胞产生TNF，IL-6等细胞因子。TNF是破骨细胞的活化因子，IL是一种强烈的骨吸收刺激剂，促进破骨细胞形成，增加破骨细胞活性，使骨吸收增强[15]。Vesterguard等[16]发现CRP水平升高与定量骨声纳评价指数成负相关。临床病学研究发现炎症因子使T2DM患者处于慢性低度的炎症状态，并且与T2DM的并发症也有着密切的关系。

1.5 性激素

性激素参与骨代谢调节机制是指激素可以通过多种机制抑制骨吸收。雌激素能抑制破骨细胞的IL-6的合成，延缓PTH对骨的吸收。雌激素可结合OB释放细胞因子和生长因子而使骨形成增加。雄激素对骨代谢的影响是基于睾酮在周围组织经芳香化转变为雌激素而实现维持骨量，也可通过刺激成骨样细胞增殖，降低PTH、IL-1及IL-6等影响骨的代谢。Stern等[17]发现骨保护素(osteoprotegerin，OPG)re浓度与使用雌激素女性的股骨颈、全髋、腰椎的BMD正相关，与不使用雌激素的BDM的相关性无统计意义。这些结果说明了内源性雌激素和外源性雌激素对OPG与骨代谢密切相关。糖尿病合并血管、神经病变阻碍性腺血供，AGEs对性腺的影响，使糖尿病患者易并发性腺功能减退，性激素水平低下而加重OP。男性的骨质疏松症发病年龄在70岁左右，男性髋部骨折死亡率高于女性。雄激素水平下降是男性骨质疏松症的重要发病因素，高龄引起的其他内分泌变化对发病也有影响[18]。雄激素通过刺激成骨细胞增殖和发育来促进骨骼生长，对维持骨量和提高骨密度起重要作用。男性骨密度与其血中睾酮水平呈正相关，睾酮缺乏是男性骨质疏松症的重要原因之一。雄激素可通过抑制甲状旁腺素、IL-1、TNF等作用很强的骨吸收刺激因子而抑制骨吸收。此外，睾酮可在脂肪细胞、成骨细胞中芳香酶的作用下转化为雌激素，然后与破骨细胞的雌激素受体结合，从而抑制骨吸收[19]。雄激素可能通过3条途径作用于骨：①直接与雄激素受体结合发挥作用。人体内成骨细胞和破骨细胞上都有雄激素受体，主要位于细胞核内及核周围。②在5还原酶的作用下，睾酮先转化为与雄激素受体有高亲和力的双氢睾酮，再与雄激素受体结合而发挥作用。双氢睾酮是人类骨细胞中亲和力最强的雄激素受体结合配体，作用于成骨细胞可使雄激素受体数量增加2～4倍，雄激素与成骨细胞的结合力也相应增加4倍。③雄激素经芳香化转变成雌激素，然后与雌激素受体a结合，参与骨的生理调节[20]。但是临床中大多数男性骨折时，男性的雄激素和骨密度不在诊断骨质疏松症的范围内，这就降低了骨密度在确定骨折风险的重要性[19]。

1.6 遗传因素

基因决定遗传性状，有研究认表明：一些基因与DM患者的骨代谢有关，但多集中在钙磷代谢的调节激素及基因等方面。Botolin等[21]研究发现成骨细胞通过调控基因表达来应对高血糖，而高血糖会增强碱性磷酸酶活性的表达，降低骨钙素、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的表达。Hampson等[22]的研究认为，DM患者BMD与I型前胶原羧基端前肽(carboxyterminal propepeide of type 1 procollagen，COLA1)基因的多态性有关。研究遗传因素对DM患者BMD的影响，对早期识别DM患者OP的风险有一定价值。

1.7 慢性并发症

DM患者合并大血管病变致肢体外周动脉粥样硬化常使下肢疼痛，严重供血不足甚至肢体坏疽影响骨质量；DM患者合并微血管病变时所致的糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，以及糖尿病合并神经病变时均会影响骨的血管分布，使骨组织供血供养不足，造成骨营养障碍，致骨量丢失和OP风险增加。DM肾病影响1，25(OH)2D3合成，肠钙吸收降低，骨量丢失明显而导致OP。Melton等[23]发现伴有神经病变的T2DM患者骨折风险大大增加。

1.8 肥胖

肥胖对于骨代谢的作用较受争议，肥胖也是DM慢性并发症之一，有关肥胖对骨代谢作用有多种学说。部分学者认为肥胖对于骨代谢是保护因素。高体重指数时，骨骼承受的机械压力增强，刺激骨形成。高体重指数患者外周脂肪组织中的睾酮向雌二醇转换、雄烯二酮向雌酮转换。雌酮和雌二酮便和成骨细胞的雌激素受体结合，使成骨细胞分泌IGF-1，增加成骨细胞数量和促进骨分化。瘦素是肥胖基因的蛋白质产物，是成熟的脂肪细胞分泌的，其可以通过中枢和外周来影响骨代谢。成骨细胞上有瘦素及其受体表达，瘦素的外周作用是通过促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化、抑制向破骨细胞分化而实现的。瘦素可能影响成骨细胞的功能和量。T2DM肥胖患者血清瘦素浓度高于对照组。而现在另一些研究认为肥胖不是骨代谢的保护因素；相反，肥胖使骨折风险增高。肌肉组织量可能是BMD和骨强度的重要决定因素，而脂肪组织过多将对骨骼产生不良影响[24]。因为脂肪细胞和成骨细胞都来自于相同的骨髓祖细胞，激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)，可促进骨髓祖细胞向脂肪细胞分化，抑制成骨细胞功能使脂肪细胞沉积骨髓。Hsu等[25]研究提示，脂肪百分比越高的男、女性，其OP、低骨量和非脊椎骨折的风险越大，独立于体重、体育锻炼和年龄等因素。 在匹配体重后，脂肪量对骨量有负相作用。为防治OP，片面强调增加体重是不确切的。脂联素作为脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，其浓度变化可能与肥胖及其相关疾病密切相关，表明脂联素的增加可能是有益的[26]。脂联素存在于皮下、血浆、内脏等，具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化、促进成骨细胞的增殖、分化等作用。Vestergaard等[16]研究显示DM患者的BMD、椎体骨折、骨流失与脂联素有关。故进一步了解瘦素、脂联素的作用机制，不仅有助于了解其与肥胖和骨质疏松之间的关系，也能为这类疾病的治疗提供依据。同时关于肥胖对骨代谢的影响机制还有许多未知领域，具体影响还需进一步研究。

2 降糖药物的影响

一些降糖药物的使用在一定程度上也可能影响DM患者体内骨代谢。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物，此类药在改善DM患者糖代谢的同时也增加了骨折风险[27]，目前关于该类药物影响骨代谢的报道较多。临床试验和研究示：噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)通过切换间充质祖细胞脂肪，可能产生负面影响[28]。Schwartz等[29]对600多例服用噻唑烷二酮类药物的DM患者随访，复查骨密度，发现老年女性患者各部位骨密度均下降明显。磺脲类降糖药增加cAMP活性，可能导致骨盐丢失。二甲双胍作为T2DM的基础用药，研究发现二甲双胍还对骨的调节具有正面作用。其对骨髓间的充质干细胞分化、成骨细胞增殖、抑制破骨细胞有一定作用[30]。二甲双胍提高成骨数量和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，AGEs降低成骨细胞的增殖、分化及矿化，双胍类还提高成骨细胞的成骨能力，能减轻AGEs对成骨细胞功能损害[31]。李毅敏等[32]的研究认为：二甲双胍通过磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)活化蛋白激酶(mitogen-activeated protein kinase，MAPK)通路和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regula-tedkinase，ERK)通路调控，影响成骨细胞的。有研究发现沙格列汀这种抑制剂类新的降糖药能直接作用于骨细胞，调节骨代谢，减少糖尿病患者临床骨折的发生[33]。肠促胰岛素、胰高血糖素样-1(ghcagons-like pepfide-1，GLP-1)及其类似物对骨质的代谢也有重要影响，肠促胰岛素刺激胰腺分泌胰岛素β-cells和葡萄糖代谢维持体内平衡。GLP-1可抑制骨吸收过程，甲状腺C细胞中也表达GLP-1，它可以增加C细胞经降钙素mRNA的含量，从而刺激降钙素的分泌，降钙素能降低破骨细胞的吸收、激活成骨细胞，并进一步影响骨代谢[34]。

3 其他因素

另外，DOP还可能与性别、年龄、种族、饮食、运动、营养、糖尿病病程等有关。饮食、运动既是糖尿病的基础治疗；也是DOP的基础治疗。适量的运动对于控制血糖、维持正常体重、保持平衡、肌肉的协调性和骨代谢有重要影响。运动对于骨的重建和生长更是一种机械刺激，对于增加骨量、维持合理的骨转换水平、骨矿化和修复骨骼的微损伤也有重要作用。饮食营养方面包括维生素D和钙的摄入，戒烟限酒，规律的生活作息。糖尿病性骨质疏松的早期预防在于良好的血糖控制和规律的饮食、户外运动、生活作息。对于已经骨质疏松的患者来说，现治疗主要是补充钙剂和维生素D，降钙素和双磷酸盐的使用也比较广泛，绝经后妇女也可适当使用性激素。

4 展望

糖尿病性骨质疏松是一种多因素较复杂的生理病理引起的多基因病变，与内分泌、遗传、环境、病理生理、生活方式等都有一定的关系。但不利于糖代谢的主要因素有：长期的高糖环境、胰岛素、性激素、遗传因素、慢性并发症及炎性因子等；有利于糖尿病性骨质疏松主要是指成熟脂肪细胞分泌的瘦素和药物二甲双胍的使用等。而肥胖对于骨的代谢作用较受争议，一方面认为肥胖对于骨代谢是保护因素。高体重指数时，骨骼承受的机械压力增强，刺激骨形成，以及瘦素能增强成骨细胞的功能和量。另一方面认为，肥胖使骨折风险增高，脂肪组织过多将对骨骼产生不良影响。由于研究条件的影响，不同的个体所得到的DM的骨密度高低结果也不相同。但大多数研究表明DM会加速骨质疏松而发生骨折。BMD是目前骨质疏松诊断的有效指标，但也仍存在不能反映骨的生物学质量的缺点。所以，无论是探讨发病机制或运用临床的防治，都应该按多因素的实验方法和设计来反应疾病全貌和本质。单因素、单方面的研究是不够的。因此，需对多指标进行多次验证、多中心的前瞻性研究才能真正的认识糖尿病性骨质疏松的本质，并有效防治骨质疏松症。

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