阻断孕妇乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展

贾智勇，张 玲

(广西中医药大学附属瑞康医院肝胆内科，广西 南宁 530011)

乙型病毒肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B，HBV)引起的一种严重危害人类健康的世界性疾病，约20亿人感染了乙型肝炎[1]。约4亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化、原发性肝细胞癌等相关性疾病[2]。我国更是世界上乙肝高发区。据卫生部2006年开展的全国人群乙肝等有关疾病血清流行病学调查显示：中国仍有乙肝表面抗原携带者约9 300万人。乙肝防治工作仍然面临严峻考验。当前我国的乙型肝炎传播途径主要是母婴传播，要使我国人群乙肝表面抗原携带率进一步下降，就必须加强乙肝母婴阻断和新生儿乙肝免疫。在围产期母婴垂直传播发生慢性乙肝的感染率为70%[3]。因此阻断乙型肝炎病毒母婴传播具有十分重要的意义。

1 妊娠和HBV感染的相互影响

妊娠期间一系列内分泌系统和免疫系统发生的改变导致母体免疫功能受到抑制，母体处于免疫耐受状态。妊娠期肾上腺皮质激素水平的升高促使HBV病毒血症的发生机率显著增加。此外，雌二醇水平也有显著增高，目前在动物实验上已经证明雌二醇能够促进HBV复制。妊娠期母体Th细胞Th2飘移，使T细胞数量增多，也是造成母体免疫耐受的重要原因[4]。目前有关HBV感染对妊娠的影响所取得的结论：HBV感染对妊娠期母体和胎儿有明显影响，尤其是胎儿，其影响程度主要取决于母体的HBV-DNA病毒载量。有研究[5]显示妊娠合并乙型肝炎病毒感染肝功能异常组与肝功能正常组比较，其妊高症、早产、胎儿窘迫及产后出血的发生率明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)，即妊娠合并乙型肝炎病毒，易发生妊高症、早产、胎膜早破、胎儿窘迫及产后出血，肝功能异常对妊娠并发症的发生有显著影响。其他研究也已证实上述报道[6]。

2 妊娠期抗病毒药物治疗

2.1 替比夫定

替比夫定应用于妊娠期抗乙型肝炎病毒感染是当前的研究新热点。替比夫定是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。目前临床研究证明替比夫定无致畸性，对于胚胎和胚仔的发育无不良作用。国内外近来已有文献报道高乙肝病毒载量孕妇中晚期(20～32周)治疗能够有效降低新生儿HBV感染发生率。有学者[7]进行一项前瞻性开放性研究，该研究选择 HBsAg 和 HBeAg 双阳性且乙型肝炎病毒 DNA≥1×106拷贝/mL的孕妇，分为治疗组和对照组，治疗组自孕28周开始口服替比夫定600 mg，1次/d，至分娩时停药，对照组不服用替比夫定及其他抗病毒药。研究发现：HBsAg 和 HBeAg 双阳性孕妇在妊娠晚期服用替比夫定可有效阻断乙肝病毒母婴传播，安全性好，治疗组服药期间未见明显不良反应，治疗组与对照组孕妇所产婴儿12 个月时乙型肝炎病毒母婴传播阻断率分别为97．5%和75.0%。韩国荣等[8]选择孕20～32周，HBeAg阳性、HBV-DNA>1.0×107拷贝/mL孕妇，按意愿分为替比夫定组和对照组，研究同样显示HBeAg阳性、HBV-DNA高滴度孕妇中晚期应用替比夫定抗病毒治疗能明显降低母亲外周血HBV-DNA定量，阻断HBV母婴传播，且耐受性和安全性良好。陈晓勤等[9]证实替比夫定可以较安全有效地阻断乙型肝炎病毒垂直传播且不影响婴儿发育。其他学者也有报道替比夫定能快速降低慢性HBV感染孕妇的HBV-DNA水平，有效地控制肝炎活动，阻断HBV母婴传播，减少母婴垂直传播风险，有效预防婴儿HBV感染，且未见婴幼儿发育异常及药物不良反应[10-13]。

2.2 拉米夫定

拉米夫定是世界上第一个用于抗乙肝病毒的核苷类药物，大样本临床研究其对HBV病毒有很强的抑制作用。抗病毒疗效好，副作用较轻，但拉米夫定用于妊娠期的母婴阻断的临床研究目前尚在进一步研究。先前有学者研究发现拉米夫定在阻断HBV宫内感染中有巨大作用，宫内感染即新生儿出生6 h内未接受主被动联合免疫前的静脉血HBsAg和(或)HBV-DNA阳性。有报道[14]指出孕妇经过拉米夫定治疗，HBV母婴垂直传播阻断率为100%。付冬等[15]研究发现孕妇经过拉米夫定治疗，能够有效地抑制HBV复制，恢复肝功能，产前ALT复常率和HBV-DNA阴转率明显提升。因此，妊娠期予拉米夫定抗病毒治疗明显改善妊娠期间肝病活动患者的预后，对母亲和胎儿是安全的、有效的，可有效地抑制HBV复制，降低ALT水平，减少HBV 母婴传播的风险。但值得注意的是这些报道的临床研究所选择的样本较小，原因是当时拉米夫定的使用还相对局限，远不及当下普遍。其后有报道拉米夫定在阻断母婴传播失败的案例，即拉米夫定仍然存在一定的失败率[16]。目前国内外高度关注的问题是拉米夫定对婴儿的长期不良反应。国内外尚未有文献报道婴儿的不良反应，在幼鼠身上所做的实验研究表明妊娠期予拉米夫定抗病毒治疗无致畸率[17]，到目前为止还未见报道相关的严重不良反应和对生殖过程、胚胎毒性及新生儿发育的影响。鉴于目前所做的研究样本偏小，还需进一步进行大规模和多中心的研究。

2.3 阿德福韦酯

阿德福韦酯(adefovir，ADV)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的亲脂性前药，在体内非特异性酯酶水解作用下迅速转化为阿德福韦酯。ADV在体内进一步转化为有活性的阿德福韦二磷酸盐而起抗病毒作用，阿德福韦二磷酸盐通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒链延长而抑制多聚酶或逆转录酶，克服了慢性感染状态时的低应答状态，使机体免疫恢复或增强，有效抑制HBV-DNA的复制，迅速降低 HBV-DNA载量，且能继续有效地抑制对拉米夫定耐药的变异株。方红桑等[18]选择HBsAg、HBeAg 双阳性患者42例，用ADV进行治疗时怀孕，在尽告知义务下并极力劝其终止妊娠无效后，与患者签署知情责任书，在严密的监控下，排除肝、肾功能异常，无其他严重内外科合并症及妊娠并发症，孕前期未使用除ADV 外其他研究药物或全身抗病毒细胞毒性或免疫调节剂等，继续予ADV治疗，作为研究对象(简称研究组)，选取同期未作任何治疗的HBV孕妇(HBsAg、HBeAg 双阳性)作为对照组。结果显示：两组新生儿出生24 h内和12个月时，研究组HBsAg 阳性率和 HBeAg 阳性率、研究组HBsAb阳性率和 HBV-DNA 阴性率均高于对照组，且差异具有统计学意义，未出现母婴并发症，同时孕妇在孕期生化指标除2例有 ALT 短暂性轻度升高(经休息未停药恢复正常)外，余未发现异常。经当地儿童保健部门检测，至1岁时未发现本组婴幼儿有发育不良与相关不健康情况。值得注意的是该学者所做的研究是在用ADV进行治疗时怀孕，在尽告知义务下并极力劝其终止妊娠无效后进行的临床观察，笔者查阅近5年关于阿德福韦酯阻断母婴传播的文献，也仅见上述一篇报道。该案例仅仅是一个特殊临床研究，目前对阿德福韦酯用于母婴阻断尚未见更多的报道，并且《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》明确提出：在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续[19]。

3 乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗

目前国内外对预防母婴传播的研究主要集中在孕晚期联合注射、乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗。以前的临床研究表明单用乙肝免疫球蛋白或乙肝疫苗可以阻断乙型肝炎病毒母婴传播，目前联合注射是临床上采取的主流方法。乙肝免疫球蛋白是经乙型肝炎疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制剂，属被动抗体，其中的抗-HBs 抗体可与HBsAg抗原结合，同时激活补体系统，增强体液免疫，清除HBV，降低母体血液的病毒含量，能减少HBV 在体内的复制。

3.1 不同剂量

有研究[20]将不同剂量重组HepB(酵母，10 μg，5 μg)应用于母婴阻断的安全性进行评价，观察婴儿接种后发生的可能与预防接种有关的健康损害发生率，结果显示10 μg组发生率为7.52%与5 μg组发生率差异无统计学意义，新生儿接种重组酵母HepB 10 μg和5 μg均具有较好的安全性。张吉凯等[21]研究发现HBsAg阳性母亲的新生儿接种10 μg乙肝疫苗+100 IU HBIG组与接种10 μg乙肝疫苗组相比较，抗-HBs阳性率及抗-HBs平均滴度均高于接种10 μg乙肝疫苗组，但差异经检验无统计学意义。孙翔等[22]研究结果显示在新生儿 HBV母婴阻断中100 IU HBIG或者200 IU HBIG 联合10 μg乙肝疫苗的主被动联合免疫可获相似的阻断效果。

3.2 不同注射方式

3.2.1 常规肌内注射 刘玉凤等[23]对1 800例母婴采取多重免疫阻断的方式进行母婴阻断。从怀孕28周起到分娩，对孕妇注射>3次的高效价乙肝免疫球蛋白，剂量为每次≥200 IU；在婴儿出生后6 h内和第30 天分别对其肌内注射1次乙型肝炎高效价免疫球蛋白，剂量为每次≥200 IU；同时婴儿出生后6 h内和第30天分别于三角肌肌内注射乙型肝炎疫苗10 μg；在婴儿出生后的第6个月为其三角肌部位注射乙肝疫苗10 μg，使婴儿自身产生抵抗乙型肝炎病毒感染的抗体。经过9年的随访，联合免疫阻断母婴传播可获得满意的预防效果。杨燕玲[24]研究发现联合用药可有效减少HBV 的母婴传播，且安全可靠，值得临床推广。崔化彦等[25]研究表明HBIG联合乙肝疫苗是阻断 HBV 母婴传播的有效措施，并且优于单用乙肝疫苗。陈志英等[26]发现高病毒载量的孕妇较低病毒载量孕妇阻断成功率低，阻断失败的主要原因还在于孕妇的高病毒载量，而与孕晚期是否使用HBIG关系不大。孙丽娟等[27]发现孕期注射乙肝免疫球蛋白对母婴阻断不能起到决定性作用，亦不能减少宫内感染几率。徐陈瑜等[28]也研究证实孕晚期使用 HBIG无助于减少HBV的母婴传播，HBeAg阴性的HBV感染母亲的新生儿经正规免疫预防后，对HBeAg阳性孕妇，90%左右的新生儿正规预防后能避免慢性HBV感染，其他学者亦有类似报道[29- 30]。

3.2.2 针灸穴位注射 相对于一直以来在臀大肌注射乙肝免疫球蛋白，中医的广大同仁们进行了大胆探索，探索出穴位注射乙肝免疫球蛋白，这对阻断HBV母婴垂直传播提供了另一条安全有效的给药途径。刘式景等[31]临床研究190例HBsAg阳性孕妇，随机分为两组，穴位注射组92例，肌肉注射组98例，两组孕妇均自孕20周起每4周即20、24、28、32、36周行HBIG 2 001 U 注射，共5次。穴位组注射在足三里，肌肉组注射在臀大肌。其研究显示通过孕妇足三里穴位注射HBIG，可更有效地减少HBV的宫内感染，并且未见报道存在不良反应。杨方印等[32]研究指出：乙肝疫苗经足三里穴位接种，可以提高免疫成功率，使常规免疫注射失败的人获得对乙肝的有效保护力，同样的疫苗用量，却收到较高的免疫效果，值得进一步扩大应用范围。黄早秀等[33]通过对穴位注射HBIg与肌肉注射HBIg效果比较发现，研究组胎儿HBV感染率低于对照组，单纯HBsAg+的孕妇两组宫内感染无明显差异，两组孕妇宫内感染率有显著差异。穴位注射HBIg可更有效地减少孕妇外周血中HBV-DNA的含量，降低宫内感染率，故其是可以阻断HBV母婴垂直传播的另一安全有效的给药途径。同时产前穴位注射HBIg的孕妇孕期及产后随访均无不良反应。虽有文献报道穴位注射的优点，到目前为止，临床上仍然以臀大肌注射HBIG，三角肌注射乙肝疫苗为主，穴位注射还需要进一步大样本、多中心临床研究，也有待于广大医学界同仁重视和参与。

4 总结

HBV的母婴传播还有很多方面需要深入研究，但孕期抗病毒治疗及婴儿出生后注射乙肝疫苗阻断HBV母婴传播效果是明显的。为进一步提高HBV母婴阻断率，科研工作者们还需要做多中心、大样本的临床研究。

【参考文献】

[1] 李 伟，邱申熊，须美燕．阻断乙肝病毒母婴传播的研究进展[J]．中国临床医生，2012，40(12)：21-23

[2] 韩 建，王 玲，庄 辉.乙型肝炎病毒细胞模型的研究进展[J]．中国病毒杂志，2012，2(1)：62-66

[3] 詹爱琴，刘佩芝，张 红，等．母婴双重免疫阻断HBV母婴垂直传播的临床观察[J]．农垦医学，2010，32(2)：139-141

[4] Sinha S，Kumar M．Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection[J]．Hepatol Res，2010，40(1)：31-48

[5] 袁丽芳．妊娠合并乙型肝炎病毒感染对妊娠结局的影响[J]．海南医学，2007，18(1)：96-97

[6] 王昊钰．301例妊娠合并乙型肝炎病毒感染对妊娠的影响[J]．检验医学与临床，2009，6(14)：1174-1175

[7] 彭保安，赵 轶，杨小福，等．替比夫定阻断乙肝病毒母婴传播的疗效和安全性研究[J]．中国药学杂志，2012，47(11)：855-857

[8] 韩国荣，江红秀，王根菊，等．替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性[J]．中华肝脏病杂志，2012，20(3)：201-205

[9] 陈晓勤，姚展成，吴丽萍，等．妊娠晚期应用替比夫定阻断乙型肝炎病毒垂直传播的临床观察[J]．J Clini Hepatol，2011，27(12)：1282-1284

[10] 孙维会，初蕾蕾，柳维林，等．替比夫定阻断HBV-DNA高载量孕妇母婴传播的疗效和安全性观察[J]．临床肝胆病杂志，2013，29(8)：596-599

[11] 李振华，解宝江，张丽菊，等．替比夫定阻断HBV高载量孕妇母婴垂直传播效果观察[J]．中华肝脏病杂志(电子版)，2013，5(1)：46-50

[12] 姜秀浓，施凯舜，李德周，等．替比夫定治疗慢性HBV感染孕妇的疗效和安全性[J]．医学研究杂志，2012，41(7)：172-174

[13] 郭红娟，张 芸．替比夫定阻断HBV高载量孕妇母婴传播的作用观察[J]．长治医学院学报，2011，25(5)：368-370

[14] 韩忠厚，陈妍华，李力玮，等．拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播的疗效和安全性观察[J]．中华内科杂志，2005，44(5)：378-378

[15] 付 冬，李振华，刘 敏，等．孕期乙性肝炎活动患者抗病毒治疗对妊娠结局的影响[J]．药物不良反应杂志，2012，14(3)：151-153

[16] Xu WM，Cui YT，Wang L，et al．Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection：a multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]．J Viral Hepat，2009，16(2)：94-103

[17] Ricceri L，Venerosi A，Valanzano A，et al．Prenatal AZT of 3TC and mouse development of locomotor activity and hot-plate responding upon administration of the GABA(A) receptor agonistmuscimol [J]．Psychopharmacology，2001，153(3)：434- 442

[18] 方红桑，肖德盛，方彩琴．阿德福韦酯联合HBIG阻断HBV母婴阻断42例[J]．中国中医药现代远程教育，2011，9(6)：25-26

[19] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(2010版)[J]．中国医学前沿杂志(电子版)，2011，3(1)：66-82

[20] 张龙华，王泽明，李秀红．不同剂量重组乙型肝炎疫苗应用于母婴阻断的安全性观察[J]．江苏预防医学，2011，22(5)：48-49

[21] 张吉凯，郑慧贞，左 兴，等．新生儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白免疫效果的分析[J]．华南预防医学，2012，38(3)：35-37

[22] 孙 翔，翟祥军，朱凤才，等．不同剂量HBIG联合乙肝疫苗阻断HBV母婴传播效果的随机对照试验[J]．南京医科大学学报(自然科学版)，2012，32(4)：491-494

[23] 刘玉凤，南云蓉，郭 静．阻断孕妇乙型肝炎病毒母婴传播的方法[J]．中华医院感染学杂志，2011，21(11)：2325

[24] 杨燕玲．152例联合用药阻断乙肝病毒母婴传播的临床研究[J]．卫生软科学，2012，26(2)：156-157

[25] 崔化彦，赵春梅，沈祥玺．乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙肝病毒母婴传播的效果观察[J]．中华疾病控制杂志，2011，15(6)：545-548

[26] 陈志英，王丽芳，张示茂，等．乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白阻断HBV母婴传播的效果观察[J]．河北医药，2013，35(9)：1326-1327

[27] 孙丽娟，孙淑媛，李素文，等．孕期不同阻断方案新生儿宫内感染情况观察[J]．河北医药，2011，33(12)：1862

[28] 徐陈瑜，陈 洁，温 坚，等．乙型肝炎疫苗联合乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的效果[J]．现代妇产科进展，2013，22(1)：1-3

[29] 田瑞安，庞秋梅，柳 鑫，等．孕晚期注射乙肝免疫球蛋白对婴儿免疫效果的影响分析[J]．湖南中医药大学学报，2011，31(8)：28-29

[30] 莫 萍．乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的临床观察[J]．中国医学创新，2013，10(9)：100-101

[31] 刘式景，王 璇，李晓燕，等．穴位注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床研究[J]．中国实用妇科与产科杂志，2006，22(1)：47-48

[32] 杨方印，王岚峰，邓玉荣，等．乙肝疫苗预防注射改良法免疫效果观察25例分析[J]．中国误诊学杂志，2009，9(13)：3134

[33] 黄早秀，秦 健，肖 燕，等．不同方法注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床研究[J]．当代医学，2011，17(12)：110-111