改善心室重构的药物及非药物治疗研究进展

何 涛，陈 丽

(川北医学院附属医院心内科，四川 南充 637000)

心室重构(ventricular remodeling，VR)是指心室由于心肌损伤或负荷增加所产生的大小、形状、室壁厚度和组织结构等一系列变化，是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程，最终会损害心脏功能，促使心血管事件发生，导致病死率的升高，为心血管疾病的独立危险因素。逆转VR是目前心血管疾病治疗的重要课题[1]。近年来，出现了许多关于抑制或改善VR的研究，并提出了许多对逆转有效的药物和非药物治疗方法。

1 改善心室重构的药物治疗

1.1 神经内分泌阻滞剂

1.1.1 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂很早就被提出对抑制VR有益。目前较多用于治疗慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。研究显示β-受体阻滞剂对于交感活性增强和血中儿茶酚胺类浓度的增加有对抗作用，不仅能降低血压，而且能防止甚至逆转CHF患者的VR，阻断交感激活所引起的CHF的恶性循环[2]。不同特征β受体阻滞剂对预后也有差异，用非选择性β1阻滞剂卡维地洛比用选择性β1阻滞剂美托洛尔显示出更好的疗效[3-4]。β受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)联合应用比单一用药疗效更佳[4]。研究证实无论是否有缺血因素存在，β-受体阻滞剂都能够降低左室收缩功能障碍CHF患者的发病率和病死率。

1.1.2 ACEI与血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，ARB) 在血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的作用下，心肌的成纤维细胞分泌更多基质蛋白，血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin type 1 receptor，AT1受体)与Ang II结合后，使心肌细胞分泌的转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增加，进而通过TGF-β/Smads信号通路使心肌发生肥厚和纤维化。临床试验证明，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiontensin-aldosterone system，RAAS)的药物有确切的抑制心室重构作用，无论是ACEI还是ARB均证实有效，但两者作用于RAAS的不同部位。ACEI改善和逆转心室重构的主要机制包括降低心室前、后负荷，抑制交感神经活性；抑制Ang II增加；抑制醛固酮诱导的心肌肥厚和间质的纤维化。这是目前所知对左室肥厚逆转最有效的药物，并能改善左室舒张功能。ARB直接作用于AT-1受体，对左室肥厚逆转和舒张功能的改善有效。使用ACEI或ARB，所获得益处已获得公认，都能降低心血管死亡、心肌梗死再发以及因心衰住院的联合终点发生率，但患者对ARB有更好的耐受性，其明显减少咳嗽和血管性水肿[5]。

1.1.3 醛固酮受体拮抗剂 研究证明，心肌组织中，除存在AngⅡ受体外，还有大量醛固酮受体。在应用ACEI和ARB的过程中，会出现血浆醛固酮水平在短期内下降，长期治疗后仍然增高的现象，即醛固酮逃逸现象。这种现象可能的机制为醛固酮产生于血管紧张素非依赖途径，如心、脑、血管产生途径；除AngⅡ外，其他因素如内皮素、血钾、5-羟色胺等均可以刺激醛固酮的分泌。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)，使左室容积重量增加，心房利钠肽、脑钠肽及血浆Ⅲ型胶原增加，损害心肌泵血功能。RALES试验共入选了1 663例患者，这些患者左室射血分数≤35%，纽约心功能分级为Ⅲ级(在过去的6个月时间心功能甚至达到Ⅳ级)，他们根据在原有治疗方案(包括利尿剂、ACEI(95%)和地高辛(74%))基础上随机加用螺内酯(25～50 mg，每日1次)治疗或是安慰剂分为两组。在进行这个试验之前，临床上只有11%的心衰患者加用了β受体阻滞剂。随访2年，这些患者的死亡相对危险下降30%，因心衰恶化住院率下降35%[6]。该试验奠定了醛固酮受体拮抗剂在重度心衰治疗中的地位。研究显示急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后左室功能不全患者在服用ACEI和β-受体阻滞剂的基础上加用醛固酮受体拮抗剂依普利酮可明显降低病死率和心血管病死率[7]。目前螺内酯已作为标准治疗药物列入心衰治疗指南中[8]。

1.1.4 肾素抑制剂 肾素抑制剂从源头阻断RAAS，能更彻底地阻断RAAS活性，理论上其延缓或逆转心室重构比ACEI或ARB更有利[9]。阿利吉仑是美国食品与药品管理局批准为治疗高血压的新药。阿利吉仑和ACEI或ARB联用比单独使用ACEI或ARB能更好地阻断RAAS，降低血浆肾素水平，更稳定的控制血压[10]。Lastra等[11]研究发现，阿利吉仑可以通过降低体内骨骼肌组织中AngⅡ、AT1受体和盐皮质激素的表达，抑制氧化应激、纤维化和改善线粒体的功能。Robert等[12]进行的一项研究表明，阿利吉仑有利于减少双转基因(表达肾素和Ang)小鼠心律失常发生率、巨噬细胞渗透率和心肌纤维化，改善VR。作为RAAS系统药物中的新成员，阿利吉仑的临床应用还刚刚起步，这个全新一类的直接肾素抑制剂的临床试验的公布是值得我们期待的[13-14]。

1.2 减轻心脏负荷的药物

1.2.1 利尿剂 在利尿剂研究中，患者短期应用可降低颈静脉压，减轻肺充血、周围水肿和体重；中期应用可以提高心功能，改善症状和运动耐力；长期应用可降低前、后负荷，提高活动耐量。单独应用可引起RAAS活性提高，难以维持疗效，故须与ACEI、ARB或β受体阻滞剂联合使用。吲达帕胺(indapamide，Ind)能显著改善AMI患者的左室收缩及舒张功能，逆转AMI后VR[15]。Ind逆转VR的机制与其利尿和扩张血管降低心脏负荷有关，从而减轻细胞的拉长，进一步抑制c-fos基因表达，抑制心肌细胞释放AngⅡ。Ind逆转VR的确切机制尚需进一步研究。

1.2.2 钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡，作用可能与逆转细胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的DNA酶活性及抑制组织RAAS激活有关。钙拮抗剂的作用机制包括：①改善舒张早期快速充盈功能，而基本上不影响等压舒张功能；②降低后负荷；③左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)逆转后其收缩功能不影响，甚至还可以得到改善；④维拉帕米和硫氮卓酮还可以减少室性心率失常。研究表明，在20周自发性高血压大鼠中，与ACEI比较，钙通道阻滞剂可显著减少心肌肥厚[16]。钙通道阻滞剂拉西地平可能通过降低钙网蛋白及细胞凋亡效应分子-12的表达及减少心肌细胞的凋亡干预内质网应激介导的压力负荷所致高血压大鼠心肌肥厚的信号通路，从而通过改善内质网应激发挥对心脏的保护作用。钙通道阻滞剂西尼地平还可通过减少TGF-β和成纤维细胞生长因子等改善VR[17]。

1.2.3 新型血管扩张药和硝酸酯类药物 心脏功能不全时，机体启动一系列代偿机制如交感神经系统和RAAS系统来维持心脏泵血功能，以此维持心脑等重要器官的血液供应，但是这些系统的过度激活会引起血管收缩、水钠潴留并加重心脏的前后负荷等。机体为了拮抗上述神经内分泌因子对心脏的毒性作用，通过增加缓激肽、脑钠肽等内源性利钠肽的分泌来对抗，但是在心力衰竭发生发展过程中利钠肽系统对于心脏的保护作用通常不足以与前者对抗[18]。目前临床应用的脑钠肽有重组人脑利钠肽 (新活素) 、奈西立肽等药物，可迅速有效改善心力衰竭患者的血流动力学，而且可部分降低神经内分泌因子对心脏的毒性作用，降低患者的住院率。其主要作用是扩张动脉和静脉降低心脏前后负荷从而使心排出量增加，抑制转化生长因子诱导的心肌纤维化及炎症因子基因的表达上调，从而逆转VR。通过抑制神经内分泌因子的激活及交感神经的兴奋，扩张肾小球的入球小动脉，抑制近曲小管对钠的吸收，使肾小球滤过率和钠排泄量增加，产生明显的利钠排尿作用。实验研究已取得一定的进展，但临床使用仍需多中心随机双盲的大规模研究证实。硝酸酯类药物能降低CHF患者的左室充盈压、增加心输出量、改善临床症状、提高运动耐力，同时能抑制异常心肌细胞和血管细胞的生长，减轻VR。Latini等[19]发现，在心梗后36 h内单硝酸异山梨酯加ACEI比安慰剂加ACEI更能减少AMI患者左心室收缩末期容积，同时更有利于左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF) 的改善。

1.3 其它药物

1.3.1 他汀类药物 他汀类药物改善VR的作用机制可能为：①改善血管内皮功能，阻止结构改变；②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成；③调节血管紧张素Ⅱ受体的表达；④抗氧化作用；⑤改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可加重VR，而他汀类药物可明显改善胰岛素抵抗[20]。辛伐他汀具有影响RAAS的多效性作用，可通过降低ACE活性和心肌细胞中的AngⅡ来减轻由负荷增加引起的心室肥厚。阿托伐他汀可通过解偶联蛋白2(uncoupling protein-2，UCP2)表达的影响改善CHF时的能量代谢，减轻心肌间质胶原沉积，改善VR。给予西立伐他汀治疗转人类RAAS双重基因模型大鼠，死亡率、血压和LVH程度均有改善[21]。

1.3.2 抗炎治疗 炎性细胞因子对VR起了重要的作用，他们不但可以直接刺激心肌细胞引起肥大，而且通过基因调节，能使基质金属蛋白酶(matrix metallopr-oteinases，MMPs)的量增加，进而加快降解心肌细胞外基质的胶原蛋白，引起VR，损害心脏功能。Abbate等[22]研究证实ST段抬高性AMI患者常规治疗基础上加用IL-1受体阻断剂能明显降低C反应蛋白水平，改善VR。但另外两项临床试验发现抗炎治疗并不能使AMI行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后患者获益[23-24]。由于观察到抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)治疗对CHF患者无明显益处，且可能有害，已有部分大规模多中心临床研究因此提前结束。目前抗炎治疗研究结果还不统一，需进一步临床试验证实和探讨。

1.3.3 病因治疗 VR见于AMI、高血压、风心病、各种心肌病等，是这些疾病发生CHF的重要病理生理机制，也是增加死亡风险的决定因素。从理论上说，病因治疗，如冠心病PCI术、心脏搭桥手术(coronary artery bypass graft，CABG)或瓣膜性疾病的介入和外科手术治疗等均能改善VR。

2 改善心室重构的非药物治疗

2.1 心脏再同步起搏治疗

左室收缩功能障碍和左室扩张的患者常伴有心室内传导延迟，这导致心室激动顺序出现异常，局部心室负荷状况发生改变，心肌血流重新分布及局部心肌代谢均不一致。心室的不同步效应导致心脏收缩细胞、非收缩细胞成分和细胞间质的重分布，从而启动VR。多项临床研究表明，心脏再同步治疗(cardiac resynchro-nization therapy，CRT)治疗在长远来说有改善心功能，甚至逆转VR的作用。其作用机制是通过植入双心室电极改善心室收缩的同步性，同时调节起搏器的房室和室间间期使房室传导最佳化，纠正左右心室收缩的时差，改善心肌收缩的不协调，避免室间隔矛盾运动，增加心排出量。此外，还能改善左心室舒张，降低交感神经活性，增加迷走神经活性，逆转VR[25-27]。具体包括：增加左室充盈时间，减少室间隔的不协调运动，减少二尖瓣反流，减少室内分流，调整VV间期，纠正后乳头肌功能不全，改善心肌纤维化，获得最佳的心室收缩功能。经过一段时间的CRT治疗，患者的心脏有所缩小，心肌收缩力可得到改善。

2.2 心室辅助装置

随着终末期心衰患者的增多，有限的供体及技术进步，使左室辅助装置或双室辅助装置正成为这些患者的一项治疗选择。对于不适合心脏移植的患者选择外科植入心室辅助装置可能会越来越普遍，这部分患者2～3年生存率明显好于单纯药物治疗患者。Morgan等[28]回顾性研究，纳入100例缺血性心肌病和非缺血性扩张性心肌病所致心衰患者，通过植入左室辅助装置，术后1个月和6个月进行超声心动图和右心导管检查，发现左室舒张末内径降低和二尖瓣反流严重程度改善。Drakos等[29]前瞻性研究，纳入80例慢性心力衰竭患者，通过植入左室辅助装置，进行超声心动图(在术后1、2、3、4、6、9和12个月)和右心导管检查，发现术后6个月，心室收缩功能和舒张功能改善，在术后1个月内VR改善最明显。尽管技术有了较大进步，但出血、栓塞、感染等并发症及高昂的医疗费用限制了心室辅助装置的广泛使用。除了心室辅助装置，特定的急性心衰患者可以短期应用主动脉内气囊反搏体外膜肺氧和及其他经皮植入的心脏辅助装置。

2.3 心肌干细胞治疗

一般认为，出生后心肌细胞即失去分裂能力，一旦发生损伤，则只能由成纤维细胞填充，最终为疤痕替代，并逐步发生VR。Makkar等[30]公布了一项前瞻性、随机临床试验CADUCEUS研究的结果。该研究纳入AMI后2～4周左室功能不全的患者，按2∶1随机分配到干细胞治疗和标准治疗组。研究结果显示，6个月后与对照组相比，MRI分析的干细胞组患者心脏瘢痕面积减少，活力心脏面积增加，局部心肌收缩力增强。但由于大部分临床试验规模较小，目前干细胞移植治疗心衰的疗效尚需进一步研究。

2.4 介入或外科手术治疗

研究显示直接和择期PCI治疗可抑制AMI患者VR和改善左心功能，直接PCI更优于择期PCI[31]。AMI患者PCI治疗2个月后心室收缩功能和舒张功能改善，VR减轻[32]。

3 展望

VR的治疗已从改善血流动力学模式向神经内分泌调整模式转变，而ACEI和ARB在治疗中的地位确立正是这种模式转换的最好诠释。除上述治疗外，还有中药、内皮素受体拮抗剂、改善心肌能量代谢[33]、MMP抑制剂等，这些药物和非药物治疗都可抑制或逆转VR，给心力衰竭的治疗带来了切实的依据或不断改进的希望。当然，有很多的治疗手段正在研究中，相信还会有更多的惊喜不断出现。尽管VR的临床治疗已取得很大进展，但VR的机理尚未完全明了，各种逆转VR的药物的作用机理、临床疗效以及在各年龄组的适应剂量等问题都有待于进一步探讨。

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