乳腺癌能量代谢与转移的研究进展

李亚明

（中国医科大学附属第一医院核医学科，沈阳110001）

·综述·

乳腺癌能量代谢与转移的研究进展

李亚明

（中国医科大学附属第一医院核医学科，沈阳110001）

李亚明，中国医科大学医学影像研究所副所长，中国医科大学附属第一医院核医学科主任、教授、博士导师。现任中华医学会核医学分会第十届全国委员会主任委员，中国核学会核医学分会副理事长，中国医师协会核医学医师分会副会长，《中华核医学与分子影像杂志》副主编，中国医师协会全国医师定期考核编辑委员会常务编委。

乳腺癌；能量代谢；转移

乳腺癌是目前威胁女性健康的最重要疾病之一。近年的研究显示转移性乳腺癌的死亡率并未真正降低［1］。咎其原因与其他肿瘤的研究一样，转移是乳腺癌治疗的瓶颈问题。因此，对转移癌的研究至关重要［2，3］。恶性肿瘤是一类全身性、系统性疾病，癌转移又是一个多环节、多步骤的动态过程。转移性肿瘤细胞与原发癌细胞相比，有多方面的不同。肿瘤基因靶点的研究已较为深入，肿瘤的发生、发展需要能量代谢作为基础，因此对肿瘤能量代谢的研究和干预能否成为新的研究方向值得关注。

其实早在1920年，Warburg［4］（诺贝尔奖获得者之一）应用当时定量的技术测量肿瘤的氧消耗和乳酸产量，他发现即便是在有氧存在的情况下，肿瘤仍然应用糖酵解获取生物能量，这个现象被称为Warburg效应，即有氧糖酵解。该现象的发现也为临床肿瘤18F-FDG PET显像提供了理论基础。因此，了解能量代谢在乳腺癌转移中的作用和机制至关重要。

一、转移性乳腺癌

转移性乳腺癌是一种异质性的疾病，有不同临床形式，包括孤立性的转移灶和弥漫性多发器官受累的转移。有研究显示，整体的转移性乳腺癌的生存期提高速度缓慢，但每年仍能降低1%～2%死亡率。然而，研究数据也说明，生存期的提高与现代先进的诊断技术方法有关，因为能够早期探测转移，所以该流行性病学的统计结果存在偏倚［5］。目前相关指南推荐的治疗转移性乳腺癌，系统方法即为外科手术切除、放疗和化疗联合治疗，但近期对该指南的推荐存在着争议，甚至提出“是否转移性乳腺癌能被治疗”，原因在于该系统的治疗方法也未使转移性乳腺癌患者从中受益［6］。

转移癌具有强大的侵袭力，能够侵入微血管进入血循环，穿出微血管进入组织。转移癌需要在不同于原发癌的微环境中生存，耐受性强，转移灶具有更大的异质性。肿瘤进展的一个重要方面即转移，它可很快发生，也可持续数年，甚至数十年才形成临床上可见的肿块，目前肿瘤转移的分子机制尚不明了。研究显示［7］转移与细胞内基因表达模式改变有关。另有研究显示［8］转移癌的形成受许多因素影响，如瘤细胞类型、恶性程度、瘤细胞间的黏附、细胞外基质成分、血管淋巴管的形成、肿瘤的免疫逃逸以及宿主的免疫状态等，另外，原发瘤并不是单一类型的细胞构成，而是含多个不同的肿瘤细胞亚群构成，这些亚群在肿瘤发展过程中转移能力不一致。还有一种转移性乳腺癌的休眠学说，通过对乳腺癌的研究表明，肿瘤转移可发生于最初治疗的数年或数十年后，并已除外由原发肿瘤持续缓慢生长所致，有研究假设肿瘤休眠是由于微小转移灶缺乏血管形成能力或单个独立的细胞在继发部位长时间未发生分裂增殖而造成［9］。有研究发现［10］RKIP是转移性乳腺癌的抑制基因，转移瘤中RKIP的表达明显下降。但近年来，不断有研究认为是否存在特异性或相关的转移相关生物标志也是亟待解决的问题。

有研究表明［11］，应用基因芯片技术分析发现转移性乳腺癌与原发癌的基因表达十分接近，而近年来的研究发现，原发癌与转移癌或复发性转移癌在生物学行为上有明显的差异，这样对转移性乳腺癌的治疗提出挑战。乳腺癌激素治疗目前已越来越广泛应用于临床，一项前瞻性研究显示［12］，原发性乳腺癌与转移性乳腺癌的ER、PR及HER2的表达具有显著性差异，该方面的研究越来越受到重视［13］。有研究［14］提示行乳腺癌治疗，尤其是对复发性乳腺癌的治疗是否再次行穿刺治疗受到关注。

二、转移性乳腺癌的能量代谢与微环境

2008年美国癌症研究总会公布美国肿瘤患者的死亡率数据显示，近50年来，虽然有个别提示对肿瘤的死亡率有一定的改善，但总体的死亡率无实质性降低。咎其原因，在肿瘤的发生和发展过程中动态变化因素较多，且肿瘤为多基因调控疾病，单从一个独立性因素研究并不能系统得到肿瘤发生、发展的全貌。肿瘤细胞生长依赖的能量代谢能体现出基因改变、疾病和环境因素共同作用所产生的特征性代谢型，是较为宏观的“参数”，为肿瘤的研究提供了另一个突破点，因此肿瘤的生物能量理论被遗忘多年后再次受到关注［15，16］。葡萄糖是生物体能量代谢重要的碳来源，恶性的转化与增加的糖酵解量具有相关性，这为肿瘤治疗的靶点选择提供了一个新的领域。实体肿瘤的转移灶通常处于乏氧的状态［17，18］，乏氧导致转移灶对传统的放化疗不敏感［19］，只能通过外科手术治疗，但手术治疗本身能导致种植转移的发生。这些乏氧的转移灶具有高的糖酵解能力［20］。转移癌的这种生物学特性，使FDG PET显像能敏感、准确的探测转移癌［21］。因此，在对肿瘤细胞进行糖代谢控制之前，了解身体的血糖利用、身体的糖代谢特征与肿瘤糖代谢的关系至关重要，这样才能使药物靶向宿主的肿瘤细胞。近年来，靶向肿瘤能量代谢的药物缺乏特异性，除靶向肿瘤组织外，对正常组织的糖代谢也有影响，最重要的是会使脑的糖代谢不足［22］。

转移癌是复杂的、具有异质性和动态变化性［23］。彻底杀伤肿瘤细胞通常是不可能的，特别是对于高糖酵解实体瘤和转移癌来说［24］。而且近期的研究显示［25，26］。彻底杀伤肿瘤可能会加强或介导肿瘤抵抗细胞的增长，同时由于过度细胞毒性作用，可能会导致重新启动更多的肿瘤血管，还会加重肿瘤的进一步乏氧。肿瘤控制更加可靠的目标是对“肿瘤完全的照顾”（the full cure of cancer）。

对于肿瘤代谢控制的分析受到关注［27］。代谢分析包括葡糖糖转运体、己糖激酶、氧化磷酸化等方面，不是一个单一的限速步骤。单独从一个步骤进行阻断不能达到糖代谢靶向的作用。现代的化疗药不是特异性的，它的细胞毒性会通过影响线粒体呼吸链导致氧化压力。肿瘤能量代谢治疗需要个性化，对于高糖酵解、乏氧肿瘤，应该系统阻断干预能量代谢。

三、肿瘤的线粒体功能损伤与肿瘤有氧糖酵解

实际上，恶性肿瘤的发生与年龄相关，随着年龄的增长，组织细胞的线粒体功能逐渐下降，在上个世纪，科学家就发现肿瘤的发生与线粒体功能的损伤密切相关［28］，而且多个线粒体mtDNA的突变都能够干预肿瘤的氧化磷酸化［29］。线粒体的呼吸功能复杂，减少肿瘤的活性需杀伤肿瘤细胞的线粒体［30］，肿瘤细胞的线粒体DNA的靶向性杀伤已被作为治疗疗效的重要评价指标。因此，这与肿瘤的发生源于细粒体功能的损伤又互相矛盾［31，32］。近年来研究发现肿瘤内部线粒体DNA功能的损伤或删除是部分性［33］。线粒体功能的评价与肿瘤的致瘤［34］、肿瘤的生长［35］、转移［36］和侵袭性［37］还需要进行深入的研究。

线粒体氧化压力已经被提示在正常老化状态中，在包括很多疾病中均被发现［38］，包括肿瘤、神经退行性紊乱、早老性痴呆。长寿的鼠过度表达线粒体靶向的过氧化物酶，其他的在转基因小鼠的研究中，表达抗氧化酶没有发现肿瘤和年龄的相关性。但最近的研究证据显示，转移可被反应氧（reactive oxygen species，ROS）所驱动。有研究显示，低转移性肿瘤需要高转移性mtDNA突变。在对高转移性细胞进行治疗前，抗ROS治疗能降低转移的发生潜能。线粒体氧化压力与肿瘤的进展与转移的关系受到关注。有研究［39，40］显示应用抗氧化剂减少了肿瘤的发生率。能否应用抗氧化剂作为关键的方法来治疗肿瘤和预防肿瘤成为了研究的焦点问题［41］。同样的，乳腺癌患者应用抗氧化剂也显示降低了肿瘤的复发率，同时降低了死亡率［42］。乙酰半胱氨酸就是一种强有力的抗氧化剂，有抗肿瘤的性质，在临床中，已被建议应用于黑色素瘤的治疗［43］。二甲双胍也是一种抗氧化剂，它也可以降低线粒体复合物Ⅰ的ROS产量，与多种上皮肿瘤相关［44，45］。GOh和他的同事们［46］应用一个乳腺癌成瘤和转移的鼠模型，来探讨线粒体氧化压力在肿瘤病理学方面的作用。为了降低线粒体氧化压力，他们靶向了线粒体的一个强有力的抗氧化蛋白（过氧化物酶，它能阻断氢的过氧化）。结果显示，应用表达线粒体过氧化物酶的小鼠肿瘤的分级明显降低，并且值得注意的是降低了肺部的转移发生。不管这确切的机制如何，这些结果都表明，单独应用抗氧化剂或与其他治疗联合应用可成为强有力的肿瘤治疗手段。尽管研究发现肿瘤病理学与氧压力相关，但是仍然未能成为常规用于肿瘤治疗和预防的方法，原因是其他的研究评价乳腺癌患者中抗氧化剂的应用已经显示出相反的实验结果［47，48］。这可能是因为一些研究对选择人群没有标准的治疗或者只有某一些亚型的乳腺癌对抗氧化剂是敏感的。例如，缺乏基质细胞CAV-1的乳腺癌能生成高水平的ROS，容易复发、转移和产生不良后果［49］。因此，对于肿瘤能量代谢的研究和治疗都存在个体化的差异。

转移性乳腺癌的治疗仍是一种挑战，常规化疗与肿瘤能量代谢变化的关系值得关注，常规化疗均为肿瘤细胞的杀伤，但肿瘤适应性强的情况下，肿瘤的彻底杀伤与肿瘤预后的关系不明朗。肿瘤线粒体的功能与肿瘤的转移潜力和进展关系密切，能否通过肿瘤线粒体功能修饰对肿瘤进行治疗尚需进一步的研究。

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（编辑 武玉欣）

Research Progress of Cell Energy Metabolism and Metastasis in Breast Cancer

breast cancer；energy metabolism；metastasis

R445.5

A

0258-4646（2014）12-1057-04