丁苯酞软胶囊（恩必普）联用尤瑞克林注射液治疗大面积脑梗死的临床疗效研究

王新，王默力，杨盛

（1.鞍山市中心医院神经内科，辽宁鞍山114001；2.北京市首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053；3.鞍山市疾病预防控制中心，辽宁鞍山114001）

丁苯酞软胶囊（恩必普）联用尤瑞克林注射液治疗大面积脑梗死的临床疗效研究

王新1，王默力2，杨盛3

（1.鞍山市中心医院神经内科，辽宁鞍山114001；2.北京市首都医科大学宣武医院神经内科，北京100053；3.鞍山市疾病预防控制中心，辽宁鞍山114001）

ClinicalEfficacy of Dl-3-butylphthalide and Urinary Kallidinogenase Combination Therapy on Large Area Brain Infarction Treatment

收集2013年1月到2014年1月鞍山市中心医院神经内科收治住院的150例大面积脑梗死患者，患者均知情同意并签署知情同意书。按照治疗方式不同随机分为3组：对照组、丁苯酞软胶囊治疗组、丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗组。每组各50例，疗程均为14 d。治疗后14 d NIHSS评分及临床疗效比较。结果发现，治疗后14 d的NIHSS评分、病死率丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗组＜丁苯酞软胶囊治疗组＜对照组，3组比较有统计学差异（P＜0.05）；治疗后14 d总有效率、显效率比较：丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗组＞丁苯酞软胶囊治疗组＞对照组，3组比较具有统计学差异（P＜0.05）。因此认为丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液针剂能更有效地改善大面积脑梗死患者急性期的神经功能缺失，且有很好的安全性。

丁苯酞软胶囊；尤瑞克林注射液；脑梗死

大面积脑梗死的发病率逐年升高，给家庭和社会带来沉重的经济负担。急性期溶栓虽然有效，但也受时间窗的限制，同时可能发生再出血或缺血灌注损伤等问题，目前，尚无有效的方法治疗大面积脑梗死。尤瑞克林及丁苯酞是近年来上市的新型药物，丁苯酞是由芹菜中提纯的化合物，尤瑞克林是人尿激肽原酶1，我院神经内科采用丁苯酞软胶囊（恩必普）联用尤瑞克林治疗急性脑梗死患者，取得了较好疗效，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2014年1月就诊于鞍山市中心医院神经内科收治住院的大面积脑梗死患者150例。按照治疗方式不同随机分为3组：对照组、丁苯酞软胶囊治疗组、丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗组。所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 诊断标准：（1）脑梗死诊断符合1995年全国第四次脑血管病会议修订标准［1］；（2）大面积脑梗死标准尚不明确，一些研究［2］认为诊断该病的标准是脑梗死面积要超过4 cm2或者脑梗死的面积要累积两个脑叶以上；还有研究认为脑梗死的面积超过同侧的大脑半球1/2面积就可诊为大面积脑梗死。本组患者磁共振和CT检查结果均符合上述标准。

1.2.2 入组标准：（1）首次发病或再次发病（本次入组前无神经功能缺损遗留）；（2）入组时间在脑梗死发病48 h以内；（3）头颅CT检查提示不存在脑出血和梗死后出血；（4）年龄18～80岁（包括18岁和80岁）；（5）入组前均未使用动、静脉溶栓治疗。

1.3 排除诊断标准

（1）不符合纳入标准；（2）有出血倾向的疾病、消化道溃疡（包括应激性溃疡）；（3）脑栓塞或可能为脑栓塞同时伴有房室传导阻滞疾病、心房纤颤等心脏疾病以及心率＜50次/min；（4）短暂性脑缺血发作；（5）心、肝、肾功能障碍，肝功能异常（ALT＞40 IU/L）、肾功能异常（肌酐＞104 μmol/L）、其他严重的全身性疾病；（6）合并恶性肿瘤或正在进行放化疗治疗；（7）既往对丁苯酞软胶囊、尤瑞克林注射液及基础治疗药物过敏；（8）妊娠或处于产乳期、有妊娠可能及妊娠计划；（9）入选前48 h使用ACEI类降压药。

入组患者入院时自身情况（年龄、性别、既往病史）、入院时的病情程度评分［按照NIHSS的标准评分］、脑梗死的部位及病变面积相对比无统计学差异（P＞0.05），有很好的可比性。见表1。

1.4 治疗方法

3组均在脑梗死急性发病48 h内进行规范的神经内科治疗，对照组给予常规治疗［拜阿司匹林肠溶片（100 mg/d）抑制血小板聚集、立普妥（20 mg）睡前1次调脂稳定斑块、血塞通（0.4 g）1次/d静脉输液改善循环、依达拉奉（30 mg）2次/d静脉输液清除自由基脑保护治疗］；丁苯酞软胶囊治疗组在对照组治疗基础上联用丁苯酞软胶囊（200 mg）3次/d口服，并与其他药物间隔0.5 h服用；丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液组则在苯酞软胶囊治疗组基础上加用尤瑞克林（0.15 IU）1次/d静脉输液。以上治疗均连续14 d。治疗前后监测血尿常规，凝血系列、生化指标，同时记录可能与治疗相关的不良反应。3组分别在治疗前和治疗后14 d进行NIHSS评分及临床疗效比较。

表1 入组患者入院时一般情况比较

1.5 疗效判断

选用全国第四届脑血管病学术会议通过的“临床疗效判断标准”进行评定［3］：（1）基本病愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度0级；（2）显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度1～3级；（3）进步：NIHSS评分减少18%～45%；（4）无变化：NIHSS评分减少17%以下；（5）恶化：NIHSS评分增加18%以上；（6）病死。

1.6 统计学方法

用SPSS 13.0软件进行统计学分析，组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 3组患者治疗前和治疗后14 dNIHSS评分比较

3组治疗前的NIHSS评分比较无统计学差异（P＞0.05），但在治疗后14 d的NIHSS评分比较丁苯酞软胶囊治疗组、丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液组显著优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 3组患者治疗前和治疗后14 d NIHSS评分比较

2.2 3组患者治疗后14 d临床疗效比较

3组患者治疗后14 d的总有效率、显效率及病死率比较有统计学差异（P＜0.05）。丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液组2例患者恶化均为坠积性肺炎导致呼吸衰竭，最终患者重度昏迷；2例死亡患者中1例为双侧大面积小脑梗死脑疝死亡，1例为重症肺炎呼吸衰竭死亡。见表3。

表3 3组患者治疗后14 d临床疗效比较

2.3 3组患者不良反应结果

治疗后14 d发现丁苯酞软胶囊治疗组和丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液组各有2例丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）轻度升高到40～80 U/L，治疗过程中患者无特殊不适，故未给予特殊用药治疗，治疗后0.5个月再复查，结果转氨酶指标恢复正常。统计学比较差异无统计学意义（P＞0.05）。因入选患者均未使用ACEI类降压药，故丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液组治疗期间未见血压下降导致不良反应报告。

3 讨论

大面积脑梗死多见颈内动脉或大脑中动脉闭塞，导致脑部相应供应区缺血、水肿、坏死，约占整个脑血管病的10%～15%，其特点是发病突然和病情进展迅速，患者会发生颅内高压和意识障碍等症状［4］。大面积脑梗死死亡率高主要是因为突发主干血管闭塞后，侧支循环代偿能力差，很难迅速开通，所致大片脑组织细胞缺血缺氧后坏死，坏死的脑组织细胞又加快脑水肿发生，导致颅内压升高，如出现脑疝或中线移位，一般在发病48～72 h。故在大面积脑梗死起病48 h，甚至24 h以内快速开通侧支循环，诱导自发性血管再通，挽救缺血半暗带细胞组织，修复神经尤为重要。急性期溶栓治疗虽然有效，但受到“时间窗”的限制，大部分患者无法获得最佳治疗时机。同时溶栓也有引起脑出血等危险。因此，针对大面积脑梗死的综合治疗就显得尤为重要。

丁苯酞为消旋正丁基苯酞，可以人工合成，并能够通过多种途径保护梗死后的脑组织。丁苯酞软胶囊能利用脑血管内皮一氧化氮和前列环素水平的提高，使细胞内钙浓度降低，从而抑制谷氨酸释放、抑制氧自由基对脑细胞的破坏，提高了脑组织抗氧化酶的活性。研究表明［5］丁苯酞软胶囊同时也具有较强的抗击脑细胞缺血缺氧作用；明显提高了缺血区的微循环和血流量，增加了缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，抑制神经细胞凋亡，抑制血栓形成［6］。临床研究结果表明［7～9］丁苯酞软胶囊对改善神经功能和提高生活能力均有显著作用，对中度急性缺血性卒中的治疗安全、有效，可作为急性缺血性卒中的早期用药。本研究结果显示，丁苯酞软胶囊治疗组较对照组患者在治疗后14 d有很好的临床效果。然而丁苯酞软胶囊组的病死及恶化例数仍然很高，说明在大面积脑梗死的治疗上，丁苯酞软胶囊组在建立侧支循环的时间上存在不足，不能快速进入缺血区细胞内发挥有效作用。龙翠英等［10］研究也表明丁苯酞软胶囊在急性脑梗死治疗中1周左右才开始显现作用，2～3周疗效明显，这说明丁苯酞软胶囊提高缺血区微循环的血流量需要一定的时间，而大面积脑梗死患者的急性期自发性血管再生能力对预后尤为重要，所以本研究选用了尤瑞克林、丁苯酞联合治疗大面积脑梗死。尤瑞克林是近年来研制出的一种治疗脑梗死的新药，其起效时间窗为48 h［11］，是从健康男性尿液中提取的一种由238个氨基酸组成的丝氨基蛋白质，具有5对二硫键，分子量约43 000道尔顿。它可以作用于高分子量和低分子量激肽原产生胰激肽，再通过激肽酶Ⅰ在羧基端水解精氨酸，转化成少1个氨基酸的多肽，具有激肽活性，激肽与内皮细胞上的受体相结合，能够激活NO2、cGMP和前列环素2、cAMP等信号通路，从而发挥一系列生物学效应：开启缺血区侧枝循环，加速缺血区的血管新生［12］，改善梗死区表面脑血液灌注，增加脑血液中血红蛋白含量，提高梗死区域脑组织葡萄糖和氧的摄取，抗血小板聚集，从而挽救处于低或极低灌注状态下的脑组织，挽救可恢复的缺血半暗带细胞组织，从而减轻患者的神经功能缺损，显著提高临床疗效。

本结果显示，丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗后14 d的NIHSS评分较治疗前显著改善，优于丁苯酞软胶囊组和对照组。同时治疗期间未发现严重的不可逆的凝血功能异常、肝肾损害等不良反应。表明丁苯酞软胶囊联用尤瑞克林注射液治疗大面积脑梗死是安全可靠的，且不良反应轻微，值得临床推广应用。两种药在治疗上各有优势，优势作用点也不同，两者联用使其强大的神经修复作用、侧枝循环建立功能，新生血管再生能力发挥到极致，抑制了血栓形成的进展，减轻了脑缺血的梗死面积，从而改善大面积脑梗死患者急性期的神经功能缺损症状，降低其病死率及致残程度，改善患者预后生活质量。

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（编辑 武玉欣）

R741

A

0258-4646（2014）12-1136-03

王新（1980-），女，主治医师，本科.

王默力，E-mail：wangmo-li@263.net

2014-07-08

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