清热药解热作用的文献再评价

张 涓，李晓会，马丽娜，张恩户

(陕西中医学院药理教研室，陕西 咸阳 712046)

清热药是以清解里热为主要作用的药物，主要用于热病高热、痢疾、臃肿疮毒、以及目赤肿痛、咽喉肿痛等各种里热证候。大部分清热药都有解热作用，对实验性热证的各个环节都有抑制作用。全国高等中医药院校研究生规划教材《中药学》收载的清热药有抗病原体、抗细菌毒素、解热、抗炎、调节免疫功能、抗肿瘤等作用。为了验证清热药解热作用的可靠性，本文以该教材中一部分清热药的解热作用为研究对象，通过文献查阅、归纳、整理，根据药物解热作用的评价原则，进行文献再评价，以明确其解热作用。

1 药物解热作用评价

1.1 发热的原因

发热是由发热激活物作用于机体，激活内生致热原细胞产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen，EP)，再经一些后继环节引起体温升高。外源性致热原的种类甚多，主要包括：(1)各种微生物病原体及其产物，如细菌、病毒、真菌及细菌毒素等；(2)炎性渗出物及无菌性坏死组织；(3)抗原抗体复合物；(4)某些类固醇物质，特别是肾上腺皮质激素的代谢产物原胆烷醇酮；(5)多糖体成分及多核苷酸、淋巴细胞激活因子等。内源性致热主要是一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子，具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。外源性致热原通过激活血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核-吞噬细胞系统，使其产生并释放内生致热原，又称白细胞致热原，如白介素(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等。通过血-脑脊液屏障直接作用于体温调节中枢的体温调定点，另外可通过交感神经使皮肤血管及竖毛肌收缩，停止排汗，散热减少，体温升高而引起发热。

此外，还有如体温调节中枢直接受损以及甲亢等引起产热增多或心力衰竭等散热减少的疾病，亦可引起发热。总之，发热是由于各种原因导致产热增多或散热减少所致。

1.2 药物解热作用的评价方法

通过查阅文献可知，常用的解热作用实验方法为：先在正常的动物体内注入一定量的致热原，造成动物发热模型，然后给予受试药物治疗，观察受试药物有无解热作用，解热强度如何。常用致热源有生物刺激因子(如伤寒、副伤寒疫苗、细菌培养液、啤酒酵母混悬液等)或化学刺激因子(如内毒素、二硝基苯酚、松节油、蛋白胨等)，采用皮下或静脉注射给药，引起动物发热。实验动物常用兔和大鼠。

虽然绝大多数引起发热的方法都是通过机体产热增加，散热降低，体温升高，但毕竟不同的外热原致热因子在起始阶段作用途径不同，加之定量药理学研究所要求的致热刺激的强度应尽可能稳定且易于控制，因而实验中必须根据所研究的目的和条件选择相应的致热方法。如酵母性发热、硝基苯酚性及内毒素性发热在我国解热实验研究中使用较多。另外，实验动物的选择也对实验结果有着一定的影响，如国内大鼠对内毒素所致发热反应一般不恒定，个体差异大，内毒素量不宜控制，一定剂量下引起发热，而剂量稍大则体温反降。故评价清热药解热作用的方法有酵母致热法、2,4-二硝基苯酚致热法、内毒素致热法、三联菌苗致热法、及细菌致热法等。

2 再评价方法

2.1 文献收集

文献收集以新世纪全国高等中医院校规划教材《中药学》记载的具有解热作用的清热药为对象，查阅有关实验性研究文献，以读秀duxiu.com学术搜索、中国知网http：//www.cnki.net文献数据库(1994-2013年)、万方WANFANG DATA数据库为主(1998-2013年)，西文生物医学期刊和pubmed其他数据库为辅进行检索、查阅。以“清热作用”、“解热作用”、“清热”、“解热”为关键词检索，查阅1993年至2013年间公开发表的相关清热药单味中药解热作用的实验研究期刊文献。

2.2 文献整理

详细查看文献信息，内容包括供试药制备、给药途径与剂量、动物品系、实验方法、阳性药结果、实验结果与结论、作者及工作单位、刊物与发表年代等信息。研读文献，摘录相关信息并填入表格，进行分析(结果见表1)。

2.3 中药解热作用的评定标准

评价药物解热作用的实验方法较多，大多数选用外源性致热原致热的方法，但因不同的致热原致热因子在起始阶段作用途径不同，因此，单用一种方法评价药物的解热作用，带有片面性。另外，中药药理作用复杂，药理作用间也会相互影响，所以中药药理作用的评价应符合综合评价和重复性等原则。根据上述原则，确定评定标准：应采用3种以上(包括3种)不同的模型，每种评价方法应进行不少于2次的重复性实验，结果均为有效。

3 结果

结果表明，黄芩[1-4]、柴胡[5-8]、青蒿[9-11]、板蓝根[12-13]、金银花[14-15]解热作用的研究文献均超过10篇，而且同一实验方法重复5次以上。其中有关柴胡解热作用的研究文献最多，以酵母致热法、LPS诱导致热法和内毒素致热法为主，每种实验方法重复5次以上，均对发热大鼠的体温有显著的抑制作用。柴胡的相关实验研究文献有47篇，对发热大鼠均具有明显的解热作用。青蒿，板蓝根，金银花的文献数分别为15、13、17篇，对酵母致热及内毒素致热的实验大鼠体温均有明显抑制作用。说明上述5味中药解热作用确切。连翘[16]有研究文献7篇，且同一实验方法重复了5次，表明连翘有解热作用。

表1 清热药解热作用研究文献一览表

注：-表示未见原始研究文献，*表示解热作用弱或没有解热作用

大青叶[17]有7篇文献，且分别采用了酵母致热法，伤寒副伤寒菌苗混合制剂致热法和内毒素致热法，每种方法都重复了2次，但是研究文献比较少，实验证据不足。忍冬[18]有3篇文献采用酵母致热法进行，实验方法较单一。玄参[19]、地骨皮[20]、石膏[21]、栀子[22]、黄连[23]、丹皮[24]、半枝莲[25]只采用了1～2种实验方法，且文献数较少。故上述9种清热药实验依据不足。黄柏解热方面的研究文献只有一篇，且实验结果表明黄柏没有明确的解热作用。知母，苦参，生地黄，蒲公英未见相关研究文献。

4 讨论

《中药学》(中国中医药出版社，2009)中收载的具有解热作用的20味清热药解热作用的研究文献共搜索到158篇，柴胡类论文有47篇，为最多，有的药物未见相关研究文献。从已有文献分析可以看出，大多数的实验研究方法主要集中在对外源性致热原致热后解热效应的观察。在这些文献中，酵母致热法约占总数的48.7%，二硝基苯酚致热法占8.22%，内毒素致热法占25.3%，伤寒副伤寒菌苗混合制剂致热法占11.4%。有些文献凭借一两种实验就下结论，缺乏可重复性；有些有统计学问题。因此有必要规范中药解热作用的评价方法，如实验方法、供试药制备、给药途径、重复次数等。鉴于此，本文确定中药解热作用的评定标准：应采用3种以上(包括3种)的不同的模型，每种模型应有不少于2次的重复性实验，结果均为有效。按照此标准对《中药学》教材收载的具有解热作用的20种清热药进行文献再评价结果表明，黄芩、柴胡、青蒿、板蓝根、金银花、连翘作用确切，黄连、半枝莲、地骨皮、忍冬、玄参、石膏、大青叶、牡丹皮、栀子实验依据不足，黄柏无解热作用，知母、苦参、蒲公英、生地黄、赤芍未见相关研究文献。单味药未见相关研究文献，一则可能是该中药解热作用实验依据不足，二则可能是该中药临床通常是配伍应用，所以没有单味药的实验研究，下一步应该深入研究。在本文研究中，该评定标准可行，可操作性强。

发热的产生是多因素、多途经综合作用的结果。从已有文献来看，清热药解热作用及其机理的研究还比较孤立和分散，缺乏某一水平的多位点或从外周到中枢纵向通路的综合研究，且中药的剂量及起效时间的长短，均不一致，药理作用复杂，有可能相互影响，亦受实验条件的限制。因此对具有解热功效的中药进行解热作用评价时，要根据主治病症、发热类型等选择适当的动物模型进行综合评价，最好按照盲法设计实验。

【参考文献】

[1]徐 珊,孟庆刚,宋琳莉，等.不同来源的黄芩提取物解热药效差异比较[J].中华中医药学刊,2009,27(6):1176-1180.

[2]尹华熙,白筱璐,邓文龙.黄芩的解热作用研究[J].中药药理与临床,2007,23(6):51-53.

[3]杨 忻.黄芩解热药效物质基础及其解热机制的实验研究[D].北京：北京中医药大学硕士学位论文,2009.

[4]Tisai CC,Lin MT,Wang JJ,et al.The antipyretic effects of baicalin in lipopolysaccharide-evoked fever in rabbits[J].Neuropharmacology,2006,51(4):709-717.

[5]张云波,梁 园,夏爱军.柴胡解热作用的药理研究进展[J].中国药业,2011,20(3):79-80.

[6]卫 昊,刘 清.秦岭柴胡抗菌解热作用的实验研究[J].时珍国医国药,2012,23(2):315-316.

[7]Chiang LC,Ng LT,Liu LT,et al.Cytotoxicity and anti-hepatitis B virus activities of saikosaponins from Bupleurum species[J].Planta Med,2003,69(8):705-709.

[8]Hiai S,Yokoyama H,Nagasawa T,et al.Stimulation of the pituitary-adrenocortical axis by saikosaponin of Bupleuri radix[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),1981,29(2):495-499.

[9]黄 黎,刘菊福,刘林祥，等.中药青蒿的解热抗炎作用研究[J].中国中药杂志,1993,18(1):44-48.

[10]黄修奇.青蒿的解热作用研究[J].安徽农业科学,2010,38(9):4581-4582.

[11]Shi KM,Zhou YF.An improved method of extracting Artermisia abrotanum Genomic DNA[J].Agricultural Science&Technology,2008,(2):36-38.

[12]林爱华,刘奕明,丘小惠，等.板蓝根F022部位对内毒素致家兔发热模型的解热作用[J].中药新药与临床药理,2005,16(6):420-421.

[13]陈 妍，李 祥，许金国，等.板蓝根有效部位的抑菌解热药效研究[J].中药新药与临床药理,2010,21(6):589-592.

[14]李兴平,白筱璐,雷 玲，等.金银花的解热作用[J].中药药理与临床，2012,28(2):36-39.

[15]宋建华.金银花解热抗炎作用的实验研究[J].重庆医学,2011,40(25):2552-2553.

[16]胡竟一,雷 玲.连翘的抗炎解热作用研究[J].中药药理与临床,2007,23(3):51-52.

[17]吴启南,王立新,蒋小文，等.大青叶中有机酸药理作用研究[J].南京中医药大学学报,2008,24(3):187-189.

[18]李金玲，唐 清，陈 刚，等.灰毡毛忍冬芽提取物的抑菌活性及其镇痛抗炎解热作用的研究[J].食品工业科技,2012,33(19):82-87.

[19]王 强,李兴平.玄参的抗炎解热作用研究[J].中药药理与临床，2011,27(3):76-78.

[20]黄小红，周兴旺,王 强，等.3种地骨皮类生药对白鼠的解热和降血糖作用[J].福建农业大学学报,2000,29(2):229-232.

[21]周永学，李 敏，唐志书，等.中药石膏及其主要成分解热抗炎作用及机制研究[J].陕西中医学院学报,2012,35(5):74-76.

[22]张雪兰，孙秀梅，牛序莉，等.炮制对栀子部分成分及解热作用的影响[J].中药材,1995,18(3):136-139.

[23]谷臣君.黄连注射液抗内毒素致兔发热及机理研究[D].重庆：西南大学硕士学位论文,2008.

[24]蒋舜媛，李兴平,白筱璐，等.丹皮的抗内毒素和解热作用的研究[J].中药药理与临床,2012,28(3):77-79.

[25]佟继铭，陈光晖，高 巍，等.半枝莲的解热作用实验研究[J].中国民族民间医药杂志,1999,27(10):166-167.