晚期非小细胞肺癌多信号通路靶向治疗新进展

彭 亮,焦顺昌 综述 胡兴胜 审校

晚期非小细胞肺癌多信号通路靶向治疗新进展

彭 亮1,焦顺昌1综述 胡兴胜2审校

晚期非小细胞肺癌;多信号通路;靶向治疗

近年来，晚期肺癌的信号通路相关研究取得了重大进展，各种针对信号通路的靶向药物的问世，大大改善了部分晚期肺癌患者的预后。2011年，美国国家癌症研究所肺癌突变联盟对超过500例肺癌患者的肿瘤标本进行了基因检测(10个驱动基因)，发现54%的肺腺癌患者存在KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突变。由于KRAS、EGFR、EML-ALK等基因的突变均存在相关特定药物的治疗措施，不同的基因改变意味着将对肺癌治疗的选择产生重大影响[1]。

然而，肺癌存在基因异质性，几乎所有的单一信号通路阻滞的治疗手段最终都出现了耐药。基础研究也证明，细胞组成成分的多样性及基因表达的不同均导致了肺癌的异质性[2]，而多条信号通路的阻滞则可能成为实体肿瘤靶向治疗的新选择。笔者就近年多信号通路治疗晚期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC)的新进展作回顾及介绍。

1 多靶点单药治疗

1.1 索拉非尼 甲苯磺酸索拉非尼是口服类小分子多靶点抑制药，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3、RET、c-KIT。索拉非尼的多靶点作用的特性使得它在肝癌和肾癌的治疗方面表现出了优越性。同时，在肺癌治疗上，几个大规模的Ⅲ期临床试验也有了相关结果。笔者主要介绍NEXUS试验[3]。NEXUS入组了904例肺癌患者，入组要求为ⅢB-Ⅳ期、无脑转移、初治非小细胞肺癌患者，按1∶1比例随机分为吉西他滨顺铂加安慰药和吉西他滨顺铂加索拉非尼两组。治疗方案为3周方案，吉西他滨1250 mg/m2静脉滴注第1、8天，顺铂75 mg/m2静脉滴注第1天，加索拉非尼400 mg/12 h或者用安慰药，共治疗6周期，6周期后患者继续口服索拉非尼或安慰药直至病情进展或不良反应不可耐受。2008年初，该试验尚未完全结束入组时，由于Ⅲ期临床试验ESCAPE的结果显示鳞癌患者使用索拉非尼存在治疗风险，NEXUS试验在之后的入组中排除了鳞癌患者。因此，尽管有904例患者进行了随机试验，由于存在132例鳞癌患者，最终只有772例进行了疗效分析及统计。一线治疗的结果显示，在总生存期(overall survival, OS)方面差异无统计学意义，吉西他滨顺铂加索拉非尼组为12.63个月，吉西他滨顺铂加安慰药组为12.53个月。在无疾病进展生存期方面则存在统计学差异，索拉非尼组为6.1个月，安慰药组为5.6个月(P<0.05)。Paz-Ares等[3]认为，患者人群的选择、含铂类双药联合化疗与索拉非尼相互作用等因素导致了最终OS的阴性结果。目前，索拉非尼治疗肺癌尚未找到明确的判断预后的分子标记物。

1.2 舒尼替尼 苹果酸舒尼替尼属于口服类小分子多靶点抑制药，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、KIT、FLT3、CSF-1R、RET。苹果酸舒尼替尼的Ⅲ期临床试验以SUN1087为代表。SUN1087试验是多中心、随机、双盲临床试验，共入组了734例复治的晚期MSCLC患者，对比舒尼替尼联合厄洛替尼与舒尼替尼联合安慰药的疗效[4]。治疗方案为舒尼替尼37.5 mg/d，厄洛替尼150 mg/d或者安慰药。结果显示，在PFS方面，联合组为3.6个月，单药组为2.0个月(P=0.0023)；不过在OS方面，联合组为9.0个月，单药组为8.5个月(P=0.1388)。进一步的亚组分析则提示，对亚裔人群而言，舒尼替尼联合组相较单药组有更大的优势，PFS分别为31.2周和15.2周，客观有效率(objective respond rate, ORR)分别为38.5%和13.7%。亚组的结果再次提示，患者的种族可能影响药物的疗效[4]。

1.3 凡德他尼 属于口服类小分子多靶点ATP酶抑制药，主要作用于VEGFR-2、EGFR、 RET。凡德他尼的Ⅲ期临床试验以ZODIAC、ZEPHYR、ZEST为代表。ZODIAC试验共入组了1391例晚期NSCLC患者用以二线治疗，对比凡德他尼联合多西他赛与凡德他尼联合安慰药的疗效[5]。治疗方案为凡德他尼100 mg/d，多西他赛75 mg/m2静脉滴注(每3周第1天)，最多6周期。结果显示，在PFS方面，联合组为4个月，单药组为3.2个月(P<0.0001)；在OS方面，联合组为10.3个月，单药组为9.9个月(P=0.196)。ZEPHYR试验共入组了924例晚期NSCLC患者，所有患者均为既往EGFR-TKI(表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药)治疗耐药的患者，对比单药凡德他尼与安慰药的疗效[6]。结果显示，在PFS方面，凡德他尼组为12.2周，安慰药组为8.4周(P<0.0001)，在OS方面，凡德他尼组为8.5个月，安慰药组为7.8个月(P=0.527)。ZEST试验共入组了1240例复治的晚期NSCLC患者，对比单药凡德他尼与厄洛替尼的疗效[7]。结果显示，在PFS方面，凡德他尼组为11.3周，厄洛替尼组为8.9周(P=0.72)；在OS方面，凡德他尼组为6.9个月，厄洛替尼组为7.8个月(P=0.93)。综合以上的众多临床试验，凡德他尼在PFS上均表现出了更优异的结果，但是总生存时间均无改善。

1.4 linifanib[ABT869] 是一种新型、有效，ATP竞争性VEGFR/PDGFR抑制药[8]，可同时抑制KDR、CSF-1R、Flt-1/3和PDGFR-β。在linifanib的Ⅱ期临床试验中，共入组了139例复治的晚期NSCLC患者[8]。治疗方案为口服linifanib 0.10 mg/(kg·d) (低剂量组)和0.25 mg/(kg·d) (高剂量组)。结果显示，低剂量组和高剂量组的ORR分别为3.1% 和6.8%，PFS时间分别为3.5个月和3.6个月，OS时间分别为10.0个月和8.3个月。

1.5 其他多靶点抑制药 近年来多靶点抑制药进展迅速，涌现了大量的新型多靶点药物，其中部分药物已经在乳腺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌等肿瘤中表现出良好的疗效[9]。

1.5.1 Metesanib 主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、RET[10]。Metesanib的Ⅲ期临床试验MONET1在晚期肺癌的研究中，提示OS上未达到生存获益，然而，亚组分析却发现，针对亚洲人群，Metesanib加入使得OS得到了延长。

1.5.2 nintedanib [BIBF1120] 主要作用于VEGFR 1-3、FGFR 1-3、PDGFR-α and β[11]。Ⅲ期临床试验对比了nintedanib联合多西他赛与安慰药联合多西他赛在复治的非小细胞肺癌上的疗效。结果提示，对于一线含铂类双药联合化疗失败后的NSCLC患者，nintedanib联合多西他赛可以作为有效的二线方案的选择，而且，腺癌患者的获益率更高。

1.5.3 axitinib 为酪氨酸激酶抑制药，主要作用于VEGF R 1, 2, 3。2014年Twelves等[12]报道了该药一线治疗晚期NSCLC上的疗效。该试验将118例分为2组，一组给予紫杉醇+卡铂+贝伐单抗化疗，另一组给予紫杉醇+卡铂+axitinib治疗。结果显示，axitinib组PFS时间5.7个月，而贝伐单抗组为6.1个月。

1.5.4 neratinib[HKI-272] 是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制药，微弱抑制KDR和Src，对Akt、CDK1/2/4、IKK-2、MK-2、PDK1、c-Raf和c-Met无显著的抑制作用[13]。在这个药物用于肺癌的Ⅱ期临床试验中，EGFR野生型患者和既往使用EGFR-TKI获益的患者使用neratinib获益甚微，而G719X突变的患者则有较好的疗效。

1.5.5 canertinib [CI-1033] 是一种pan-ErbB抑制药，同时抑制EGFR和ErbB2，但对PDGFR， FGFR、InsR、 PKC和CDK1/2/4等均无抑制活性[14]。在Ⅱ期临床试验中，CI-1033对于未经选择的晚期NSCLC患者仅有一般的疗效，如何筛选适合CI-1033的患者是下一步的研究方向。

1.5.6 dacomitinib [PF-299804] 也是一种pan-ErbB抑制药，同时抑制EGFR和ErbB2，对EGFR耐药包括 T790M等天然耐药的肺癌细胞均有抗肿瘤作用[15]。帕唑帕尼属于口服类小分子多靶点选择性抑制药，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT[9]。cediranib [AZD2171]主要作用于VEGFR 1, 2, and 3, c-KIT、PDGFR-α和 β[9]。

2 多靶点药联合治疗

2.1 贝伐单抗联合厄洛替尼 2011年Lancet发表了Herbst等[16]的论文，报道了贝伐单抗联合厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验的结果。636例肺癌患者随机分入厄洛替尼联合贝伐单抗组(319例)和厄洛替尼联合安慰药组(317例)。结果显示，在PFS方面，联合组为3.4个月，单药组为1.7个月；在OS方面，联合组为9.3个月，单药组为9.2个月；在客观有效率方面，联合组较单药组高(12.6% 比6.2%)；在严重不良事件发生率方面，联合组为42%，单药组为36%。总的来说，贝伐单抗联合厄洛替尼明显延长了PFS时间，但并无显著改善总生存时间，出现阴性结果的原因可能与该试验入组了鳞癌、无症状脑转移患者有关。

2.2 贝伐单抗联合西妥西单抗 西妥西单抗联合铂类双药化疗在FLEX临床试验中显示出延长预后的优势，贝伐单抗联合铂类双药化疗在E4599临床试验中也同样延长了患者的生存时间，基于这两个试验的阳性结果，S0536研究肺癌110例[17]。入组条件是初治无效的晚期NSCLC、无脑转移、一般状况评分 0-1分、非鳞癌。研究方案为3周方案，卡铂AUC6.0，紫杉醇200 mg/ m2，贝伐单抗15 mg/kg，静脉滴注第1天，西妥西单抗400 mg/m2第1天，此后250 mg/(m2·周)，共6周期，此后同时每3周应用贝伐单抗(15 mg/kg)及每周应用西妥西单抗250 mg/ m2，直至病情进展。结果显示，54%患者达到部分缓解(PR)，23%患者达到病情稳定(SD)，疾病控制率(disease control rate, DCR)高达77%，1年生存率57%。PFS时间为7个月，OS时间为14个月。该试验很大地肯定了联合用药的设计方案，相关的预测疗效和预后的分子标志物也仍在研究当中。

2.3 Met抗体(Met-Mab)联合厄洛替尼 Met抗体可以结合MET，抑制HGF介导的信号通路，从而抑制肿瘤生长。Adjei等[18]报道，Met-Mab联合厄洛替尼治疗复治的NSCLC的Ⅱ期临床试验中，在肿瘤组织检测Met表达阳性>50%的肺癌患者中，Met抗体ARQ197联合厄洛替尼组对比厄洛替尼单药组显示出明显的生存优势，PFS分别为2.9个月和1.5个月，OS分别为12.6个月和3.8个月，差异均有统计学意义。但是，如果将所有患者全部纳入生存分析，联合组和单药组在PFS和OS方面均未发现统计学差异。因此，肿瘤组织检测MET表达阳性率可能成为Met-Mab疗效和预后的指标。该研究同时发现，非鳞癌、EGFR野生型、KRAS突变患者获益明显。进一步的研究仍在进行当中。

2.4 依维莫司联合厄洛替尼 依维莫司(Afinitor)为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制药，对晚期肾细胞癌、晚期原发性胰腺神经内分泌瘤及乳腺癌有较好的疗效[19]。一项对比厄洛替尼单药与厄洛替尼联合依维莫司的Ⅱ期临床试验共入组了133例进展期非小细胞肺癌，入组条件为既往化学药物治疗小于等于2种方案的晚期肺癌，随机分配至厄洛替尼150 mg/d加安慰药组共67例，厄洛替尼150 mg/d联合依维莫司5 mg/d组共66例[19]。该试验的主要终点是3个月的DCR，厄洛替尼单药组的DCR为28.4%，联合组的DCR为39.4%。作为Ⅱ期临床试验，该试验的目标是两组的3个月DCR差异>15%，而实际结果仅达到11%。客观有效率方面，联合组对比单药组分别为12.1%、10.44%(联合组中有8例达到PR，单药组中7例达到PR)，没有任何患者达到CR。该试验的次要终点是PFS时间和用药安全，PFS方面，联合组和单药组分别为2.9个月和2.0个月；不良反应方面，3～4级不良事件发生率联合组为72.7%，单药组为32.3%。联合组31.8%的患者出现了3～4级的口腔炎。鉴于这个Ⅱ期试验的结果，研究者认为依维莫司联合厄洛替尼明显增加了不良反应的同时并未达到显著提高疾病控制率的目标，因此不建议继续开展相关Ⅲ期临床试验[19]。

3 展 望

在晚期NSCLC的治疗史中，和信号通路相关的靶向药物掀开了重要的一页，EGFR-TKI在治疗敏感人群中首先取得了令人鼓舞的疗效，是个体化治疗肺癌重大的进步。对于晚期肺癌患者，依靠过去的大体形态的病理学分型已经无法满足临床需要。肺癌的分类随着更多的治疗靶点及药物的出现，将发生巨大变革，基于肿瘤分子生物学的肺癌分类将逐渐替代传统分类。

可以预见的是，全面检测肿瘤中和现有治疗手段密切相关的分子标记物将成为今后临床治疗的必需手段，深入寻找提示靶向治疗疗效和预后的分子机制及相关预测指标将成为众多靶向药物进一步研究的方向。不仅如此，相关的更深入更广泛的研究也在不断进行中。从多信号通路的单药治疗到多个靶向药物联合使用，从Ⅰ期到Ⅲ期临床试验，从其他恶性肿瘤到肺癌治疗，靶向药物在晚期肺癌领域中的应用将逐渐增多。随着肿瘤细胞基因异质性得到广泛的认同和重视，肿瘤细胞信号通路的多样性和复杂性得到不断的发现和揭示，多信号通路治疗将是今后肺癌治疗的重要途径。

[1] Kris M G, Johnson B E, Kwiatkowski D J,etal. Identification of driver mutation in specimens from 1000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) Abstract CRA7506[J]. J Clin Oncol，2011，29(20 suppl)：1.

[2] Hayes D N, Monti S, Parmigiani G,etal. Gene expression profiling reveals reproducible human lung adenocarcinoma subtypes in multiple independent patient cohorts[J]. J Clin Oncol,2006, 24(31):5079-5090.

[3] Paz-Ares L G, Biesma B, Heigener D,etal. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of gemcitabine/cisplatin alone or with sorafenib for the first-line treatment of advanced, nonsquamous non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2012,30(25):3084-3092.

[4] Scagliotti G V, Krzakowski M, Szczesna A,etal. Sunitinib plus erlotinib versus placebo plus erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2012,30(17):2070-2078.

[5] Herbst R S, Sun Y, Eberhardt W E,etal. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer (ZODIAC): a double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2010,11(7):619-626.

[6] Lee J S, Hirsh V, Park K,etal. Vandetanib versus placebo in patients with advanced non-small-cell lung cancer after prior therapy with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: a randomized, double-blind phase III trial (ZEPHYR) [J]. J Clin Oncol, 2012，130(10):1114-1121.

[7] Natale R B, Thongprasert S, Greco F A,etal. Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(8):1059-1066.

[8] Tan E H, Goss G D, Salgia R,etal. Phase 2 trial of Linifanib (ABT-869) in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol,2011, 6(8):1418-1425.

[9] Majem M, Pallarès C. An update on molecularly targeted therapies in second- and third-line treatment in non-small cell lung cancer: focus on EGFR inhibitors and anti-angiogenic agents[J]. Clin Transl Oncol, 2013,15(5):343-357.

[10] Claret L, Bruno R, Lu J F,etal. Exploratory modeling and simulation to support development of motesanib in asian patients with non-small cell lung cancer based on MONET1 study results[J]. Clin Pharmacol Ther, 2014,17(2):212-218.

[11] Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A,etal. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(2):143-155.

[12] Twelves C, Chmielowska E, Havel L,etal. Randomised phase II study of axitinib or bevacizumab combined with paclitaxel/carboplatin as first-line therapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol,2014, 25(1):132-138.

[13] Sequist L V, Besse B, Lynch T J,etal. Neratinib, an irreversible pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor: results of a phase II trial in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2010,28(18):3076-3083.

[14] Jänne P A, Von Pawel J, Cohen R B,etal. Multicenter, randomized, phase Ⅱ trial of CI-1033, an irreversible pan-ERBB inhibitor, for previously treated advanced non small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2007,25(25):3936-3944.

[15] Brzezniak C, Carter C A, Giaccone G. Dacomitinib, a new therapy for the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Pharmacother,2013,14(2):247-253.

[16] Herbst R S, Ansari R, Bustin F,etal. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377(9780): 1846-1854.

[17] Gandara D, Kim E S, Herbst R S,etal. S0536: Carboplatin, paclitaxel, cetuximab, and bevacizumab followed by cetuximab and bevacizumab maintenance in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a SWOG phase Ⅱ study [J]. J Clin Oncol, 2009,27(15):8015-8020.

[18] Adjei A A, Schwartz B, Garmey E. Early clinical development of ARQ 197, a selective, non-ATP-competitive inhibitor targeting MET tyrosine kinase for the treatment of advanced cancers[J]. Oncologist, 2011,16(6):788-799.

[19] Besse B, Leighl N, Bennouna J,etal. Phase II study of everolimus-erlotinib in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2014, 25(2):409-415.

(2014-02-17收稿 2014-03-12修回)

(责任编辑 岳建华)

北京市市民健康项目培育基金(Z13110200400000)；全军“十一五”课题重点项目基金(06G106)

彭 亮， 硕士，主治医师，E-mail:pengliang_301@163.com

1.100853北京，解放军总医院临床部肿瘤内一科；2.100021北京，中国医学科学院肿瘤医院内科

焦顺昌，E-mail: jiaosc@vip.sina.com

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