具有抗肿瘤活性的姜黄素衍生物研究进展

张欢,房雷,苟少华,陈莉*

（1. 中国药科大学天然药物化学教研室，江苏 南京 210009；2. 东南大学药物化学研究中心，江苏 南京 211187）

具有抗肿瘤活性的姜黄素衍生物研究进展

张欢1,房雷2,苟少华2,陈莉1*

（1. 中国药科大学天然药物化学教研室，江苏 南京 210009；2. 东南大学药物化学研究中心，江苏 南京 211187）

姜黄素是一种具有抗肿瘤、抗阿尔茨海默病、抗氧化、抗炎、抗病毒等多种生物活性的天然多酚，但其存在生物利用度低、水溶性较差等缺点，使其临床应用受到限制。基于此，研究人员对姜黄素展开了大量的结构改造工作，以期能改善其生物活性及成药性。综述了具有抗肿瘤活性的姜黄素衍生物的研究进展，旨在为相关药物的研发提供参考。

姜黄素；结构修饰；构效关系；生物利用度

随着科学技术的发展，天然产物作为新药发现的宝藏越来越受到人们的关注。从自然界中寻找活性先导化合物，再进行结构修饰，以提高化合物的生物活性和降低毒性已成为目前新药研发的一条重要思路。姜黄素（1）是从姜黄属植物中提取的天然多酚，具有抗肿瘤[1]、抗炎[2-3]、抗氧化[4]、抗阿尔茨海默病[5]、抗病毒[6]、降血脂[7]等多种生物活性，且对正常细胞毒性较低。然而，姜黄素也存在一些缺点，如稳定性差（见光易分解）、水溶性差、生物利用度低等[8]，这些缺陷限制了该化合物的应用。为了提高姜黄素的生物活性，并改善其成药性质，研究人员对姜黄素展开了大量的结构改造工作，其改造位点主要集中在芳环和连接桥链上，由此获得了许多具有靶向性、高活性、低毒性等特点的衍生物。本文就近年来具有抗肿瘤活性的姜黄素衍生物的研究进展作一综述，旨在为其进一步开发提供思路。

1 芳环上的结构修饰

姜黄素两侧芳环上的取代基对化合物活性具有重要的影响，芳环上的取代基不同，姜黄素衍生物显示出不同程度的抗氧化、抗肿瘤、抗菌等生物活性，同时药物稳定性、水溶性等理化性质也有较大的变化。通过对芳环进行结构修饰，可有效改善姜黄素的生物活性及成药性。

Fuchs等[1]合成了一系列具有抗前列腺癌和乳腺癌活性的姜黄素衍生物，并研究了它们之间的构效关系。结果表明，姜黄素在体内会经历氧化、还原、糖基化和硫酸化等代谢过程，而4’- OH是其糖基化和硫酸化的位点，保护4’- OH能够提高化合物的稳定性。当2个羟基均被保护时，化合物的活性比仅有1个羟基被保护时高，例如，在前列腺癌PC-3和LNCap细胞、乳腺癌MCF-7和MDA-MD-231细胞中进行的研究显示，化合物2和3的IC50为3.1～7.5 μmol·L-1，化合物4和5的IC50为7.2～20 μmol·L-1。Basile等[9]研究表明，双去羟基化合物6对肿瘤细胞的选择性高于姜黄素；对结肠癌细胞HCT116和LOVO可产生不可逆的细胞毒性，而对正常细胞无毒性。

笔者所在课题组在芳环上引入二甲氨甲基得到化合物7，也获得了相似的结果[10]。该化合物引入了二甲氨甲基，对肝癌HepG2、胃癌SGC-7901、肺癌A549、结肠癌HCT-116细胞的体外IC50为3.7～23.5 μmol·L-1，抗肿瘤活性较姜黄素（其对上述细胞株的体外IC50为29.0～78.7 μmol·L-1）有所提高，且碱性氮原子的存在使得化合物易于成盐，增加了水溶性；此外，二甲氨甲基的空间位阻使得邻位羟基不易发生糖基化和磺酰化，因此延长了化合物的半衰期。

姜黄素4’位取代基对于化合物的药理活性（包括抗炎、抗癌、抗雄性激素活性等）具有重要的影响。Zhang等[11]用一些功能基团如甲酰氨基、乙酰氨基等取代姜黄素4’-OH，并对所得产物进行构效关系研究，得出以下结论：在4’位引入体积大而又不能形成氢键的基团将会降低化合物活性；在4’位引入体积小并能形成氢键的基团如OH，可增加化合物活性，但也会使其选择性降低；合适的体积及合适的氢键作用力方可使化合物同时具备良好的活性和选择性。在该研究组合成的化合物中，化合物8和9对人表皮癌细胞株A-431和胶质瘤细胞株U-251有很好的细胞毒活性（体外IC50为7.1～9.4 μmol·L-1），而对A549细胞、MCF-7细胞、喉癌HEp-2细胞活性微弱（IC50＞100 μmol·L-1），可见其对特定肿瘤细胞具有较高选择性。

Ferrari等[12]将姜黄素3’位甲氧基替换为氢，并对4’位羟基进行糖基化，合成了化合物10，该化合物较姜黄素水溶性有所提高，虽然其对顺铂敏感的卵巢癌2008细胞株和顺铂耐药的卵巢癌C13*细胞株的细胞毒活性较姜黄素有所下降，但对正常的卵巢细胞毒性较低，提示该化合物对肿瘤的选择性有所改善。

蛋白激酶C（PKC）包含经典型PKC、新型PKC、非经典型PKC及PKCμ等多个类型，在细胞分化、增殖、凋亡等活动的信号转导途径中均发挥着重要作用，对肿瘤的发生、发展和转移具有重要意义，已成为治疗肿瘤疾病的药物靶点。Majhi等[13]在姜黄素4’- OH引入长链烷烃，合成了一系列衍生物，并发现这些衍生物可与新型PKC的C1B区域相互作用，其中化合物11对PKC的抑制作用最强[EC50为(5.95±0.21)μmol·L-1]，研究显示，该化合物苯环上的羟基与PKCθ的Ser240上的羟基形成氢键，而烯醇羟基与Met239上的羰基形成氢键。

Wichitnithad等[14]对姜黄素4’- OH进行成酯修饰，合成了姜黄素的琥珀酸酯前药（12）。所得衍生物的稳定性较姜黄素显著改善，且增加了化合物在血浆中的释放，此外，化合物12对人结肠癌细胞Caco-2的活性较好，体外IC50为（1.84±0.11）μmol·L-1。该研究提示，将姜黄素转换为琥珀酸酯是有效的前药设计策略。

Manju等[15]将透明质酸（HA）引入到姜黄素4’- OH，得到化合物13，并用金纳米粒（AuNPs）进行包裹，再用叶酸（FA）-聚乙二醇（PEG）进行功能化修饰，形成一个纳米微球。上述修饰增加了金纳米粒的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR），且用PEG将纳米粒包裹可以延长纳米粒在血液中的循环时间；引入叶酸可以增加纳米粒与叶酸受体的亲和力，而叶酸受体在人类大部分肿瘤中是过度表达的，因而此举可提高药物对肿瘤细胞的选择性。课题组对此纳米粒进行了抗肿瘤活性研究，发现该纳米粒在0.63 μg（0.1 mL）剂量下对HeLa细胞、神经胶质瘤glyoma细胞、结肠腺癌Caco-2细胞具有显著抑制活性，细胞存活率为13%～22%，低于同剂量姜黄素作用下的细胞（存活率为44%～59%）。

紫杉醇的缺点之一是易导致耐药性产生，而姜黄素能抑制紫杉醇诱导的NF-κB和Akt 信号通路，从而克服耐药性[16]，因此将姜黄素和紫杉醇联合用药是一种颇有前景的癌症治疗手段。Amornwachirabodee等[16]在姜黄素4’-OH上分别引入聚氧化乙烯（mPEO）和棕榈酸（PA），形成化合物14，使之自我组装成mPEO-Cur-PA微球，再将紫杉醇负载上去。该微球能很好地通过内吞作用进入细胞，且其对HCC-S112细胞株的抑制活性较同等剂量下的姜黄素提高了5倍。此外，负载了紫杉醇的微球对于耐紫杉醇的细胞株的活性有了很大的提高，提示该微球发挥了姜黄素和紫杉醇的协同作用。

PEG是一种水溶性很好的两亲性多聚物，并具有很好的生物相容性，因此被广泛用于生物医药中。Li等[8]将PEG35000和姜黄素连接起来，合成衍生物——PEG-姜黄素（Cur-PEG，15）。研究显示，PEG化的姜黄素水溶性显著提高；本品对胰腺癌PANC-1、MiaPaCa-2、BxPC-3、AsPC-1细胞的体外IC50为4～8 μmol·L-1，活性优于姜黄素（其对上述细胞株的体外IC50为7～18 μmol·L-1）。姜黄素本身对人类卵巢癌和乳腺癌细胞株有一定的细胞毒活性，但其水溶性较差，而使得活性大为削弱。Murphy等[17]在姜黄素4’位酚羟基上引入PEG454，得到化合物16，对该化合物进行的研究表明：引入PEG后姜黄素活性未受影响，而水溶性显著提高。

2 α,β-二酮桥链的结构修饰

在静息细胞中，NF-κB与其抑制单位IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。当细胞受到外界信号刺激时，IκB激酶（IKK）发生活化并将IκB磷酸化，使NF-κB被激活，从而诱导相关基因转录。而NF-κB在许多肿瘤细胞中过度表达，且呈激活状态。姜黄素可抑制IKK的活性，从而阻止NF-κB被激活。由于姜黄素的活性和生物利用度较低，研究人员希望通过对化合物进行结构修饰以提高其对NF-κB和肿瘤细胞的抑制活性。Qiu等[18]合成了一系列姜黄素衍生物，发现其中多个4-苯甲烯基姜黄素衍生物对肺癌A549细胞表现出很好的抑制活性，如化合物17～20的GI50为0.37～0.55 μmol·L-1，而4-羟基甲烯基姜黄素衍生物21～23的活性则很低（GI50＞25 μmol·L-1），提示4-亚芳基对于该类化合物是一个重要的活性基团。此外，同姜黄素相似，化合物17～19在低浓度（1.0～4.9 μmol·L-1）时就能很好地阻止IκB的磷酸化，从而抑制NF-κB的活性。Liu等[19]进一步研究了化合物17的作用机制，发现其可将A549和大细胞肺癌H460细胞的细胞周期阻滞于G0/G1期，并能够诱导细胞凋亡；此外，化合物17还可诱导FOXO3a的表达，从而增加活性氧簇（ROS）水平，达到抗细胞增殖活性。鼻咽癌在中东、非洲等地区是常见的恶性肿瘤之一，目前放射疗法是其主要治疗手段，但可导致耐药性的产生。研究显示Jab1/CSN5在鼻咽癌细胞中过度表达，且其在鼻咽癌的发病机制以及放疗所致的耐药中具有重要意义。Pan等[20]研究了化合物20对鼻咽癌细胞株CNE1、CNE2、 CNE2R的抑制活性，发现该化合物对这3种细胞株的IC50分别为0.34、0.39和0.27 μmol·L-1，活性均优于姜黄素（其对上述3种细胞株的IC50分别为7.5、8.1和6.7 μmol·L-1）。机制研究显示，化合物20可通过抑制Jab1的活性来抑制对放疗不敏感的CNE2R细胞株的增殖。

Padhye等[21]研究发现，姜黄素衍生物24对结肠癌HCT116细胞的抑制活性高于姜黄素，前者在30 μmol·L-1下对HCT116细胞的抑制率为68%，而同剂量下的姜黄素则为49%。Roy等[22]考察了化合物24的抗肿瘤作用机制，发现其可下调HCT116细胞中miR-21基因的表达水平，从而促进抑癌基因PTEN的表达。

Zuo等[23]在姜黄素4位引入苯甲烯基结构，合成了一系列姜黄素类似物25～27。在鼻咽癌CNE2、结肠癌SW480、MCF-7、HepG2和A549这5个细胞株中进行的研究显示，化合物25～27的抑制活性（IC50为0.13～0.48 μmol·L-1）均高于其相应的4位未引入苯甲烯基结构的化合物（IC50＞11.46 μmol·L-1）。构效关系研究表明，化合物25～27及其相应的4位未引入苯甲烯基结构的母体化合物的抗肿瘤活性有着共同规律：即化合物苯环上2’,3’-二甲氧基取代和2’,4’-二甲氧基取代时的活性较2’,5’-二甲氧基取代时的活性要好——化合物25和27的活性明显优于化合物26，表明苯环上的甲氧基取代位置对化合物活性具有较大影响；在4-苯甲烯基的苯环上进行取代则对化合物活性的影响不大。课题组还考察了甲氧基取代位置对化合物NF-κB抑制活性的影响，得到相同的结果；此外，4-苯甲烯基上有F或Br取代时化合物活性降低，提示4-苯甲烯基苯环上有供电子取代基时，化合物对NF-κB的抑制活性要强于有吸电子取代基时的活性。

乙二醛酶（GLO）包括GLOⅠ和GLOⅡ，是细胞内重要的解毒酶。GLOⅠ是一种金属谷胱甘肽转移酶，甲基乙二醛（MGO）是糖酵解过程中产生的有毒副产物，其能与谷胱甘肽（GSH）形成共聚物，该共聚物经GLOⅠ催化转化为乳酰GSH，最后经GLOⅡ催化生成乳酸。乙二醛酶通常在肿瘤细胞中过度表达，并能将MGO排到细胞外。因此在肿瘤细胞中，乳酸浓度很高而MGO量很少，如果抑制GLOⅠ将会导致MGO的量增加，从而阻断肿瘤增殖。尽管人们设计合成了许多GLOⅠ抑制剂，但这类化合物大多是GSH的衍生物，其可能会与以GSH为底物的其他酶类结合，故而成药性不佳。诸多研究表明姜黄素可通过抑制GLOⅠ活性而发挥抗病毒、抗肿瘤和抗炎作用。基于此，Yuan等[24]对姜黄素进行结构修饰，合成了化合物28～32。研究发现，化合物3或5位的酮羰基可与GLOⅠ活性部位的Zn2+结合，1位（或7位）芳环与4-苯甲烯基中的芳环位于GLOⅠ活性位点的开口处，而另一个芳环位于GLOⅠ活性位点的疏水口袋。3,5-二酮以及芳环是化合物保持活性的重要结构。化合物28～32对GLOⅠ的Ki为2.6～4.6 μmol·L-1。

微管蛋白在细胞分化中起着重要的作用，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。Chakraborti等[25]设计并合成了一系列姜黄素衍生物，其中化合物33与微管蛋白的结合能力[亲和力常数（Ka）为2.5×106L·mol-1]比姜黄素（Ka为5.01×105L·mol-1）强5倍，可能是因为在4位活性亚甲基上引入苯环，形成三叉结构，从而使化合物构象较姜黄素更稳定。课题组还尝试将该类衍生物的二酮结构替换为异唑、吡唑等，结果发现所得化合物与微管蛋白的结合能力明显下降，提示，β-二酮结构对于姜黄素及其衍生物与微管蛋白的结合非常重要。

Ferrari等[26]尝试在姜黄素桥链4位引入不同的酸或酯取代基，并对所得化合物进行了活性测试，从实验结果得到如下结论：引入链状酸或酯可增强化合物在酸性和生理条件下的稳定性；引入羧酸基团后，化合物极性增强，亲油性降低；4位取代对化合物的自由基清除活性基本无影响，而4’位酚羟基是使化合物保持自由基清除活性的重要基团。课题组合成的化合物中，化合物34的自由基清除活性与姜黄素相似，抗细胞增殖活性则更强，对结肠癌HCT116细胞的IC50为3.6 μmol·L-1，活性高于姜黄素（其对HCT116细胞的IC50为13 μmol·L-1）。

Arezki等[27]设计合成了含有二茂铁结构的姜黄素衍生物，并测定了该类化合物对小鼠黑色素瘤B16细胞的生物活性，其中化合物35～38的活性最好，化合物35和37的体外IC50分别为4.2和5.0 μmol·L-1，活性比未在4’位引入二茂铁结构的化合物高2倍；化合物36和38的肿瘤细胞抑制活性相比于其相应的未引入二茂铁基的化合物则无明显改善。

Labbozzetta等[28]设计合成了桥链中含异唑或吡唑等杂环的姜黄素衍生物，其中化合物39和40对肝癌细胞HA22T/VGH的体外IC50分别为（12.8±1.5）和（2.47±0.6）μmol·L-1，活性优于姜黄素[体外IC50为（17.4±1.2）μmol·L-1]。Das等[29]研究发现，化合物39和40可与PKC中的PKCθ相互作用，化合物可通过其苯环上的羟基以及桥链上的N原子与PKCθ中的氨基酸残基形成氢键，若在苯环羟基上引入长链烷烃，会使化合物与PKCθ的相互作用减弱。

Lal等[30]研究发现，化合物41对HepG2细胞、HCT116细胞和肺扁平上皮癌QG56细胞这3种肿瘤细胞有显著的细胞毒活性，体外IC50分别为25、12.5和50 μmol·L-1。构效关系研究显示，将4’位羟基替换为吸电子基团NO2、Cl或供电子基团OCH3均会使化合物活性降低，提示该位点是保守位点。

Qiu等[31]以嘧啶环替换姜黄素的β-二酮结构，得到一系列姜黄素衍生物，并研究了其对EGFR信号通路的影响。结果发现，化合物42～44对结肠癌HT29细胞和HCT116细胞这2种肿瘤细胞的体外IC50为6.2～12.4 μmol·L-1，将嘧啶环上取代基中的羟基去掉，则化合物活性明显下降（IC50＞21.9 μmol·L-1）。与姜黄素相似，上述3种化合物也是通过抑制EGFR基因的表达来抑制结肠癌细胞的增殖并促进细胞凋亡。

3 其他方式的改造

Valentini等[32]利用姜黄素的二酮结构与联吡啶与钯（Pd）配位，合成了配合物45，该配合物能够抑制肿瘤细胞增长和诱导凋亡。初步的作用机制研究显示，该配合物可通过诱导ROS产生以及氨基末端激酶（JNK）的磷酸化来抑制前列腺癌细胞（包括LnCaP-SF、LnCaP、PC3和DU145细胞株）生长并促进其凋亡。

Zhou等[33]对姜黄素单侧芳环及桥链同时进行结构改造，设计合成了一系列具有雄激素受体拮抗活性的姜黄素类似物，其中化合物46对前列腺癌LNCaP细胞具有较高的细胞毒活性，体外IC50为1.3 μmol·L-1。课题组发现，2个苯环中的羟基是化合物发挥活性的必需基团；将苯环上的甲氧基去掉会降低化合物活性，若在苯环甲氧基的间位再引入甲氧基也会导致活性下降。化合物46的优点是，其对野生型和突变型雄激素受体均有抑制作用，且不会引发交叉耐药性，故该化合物作为一种新型的雄激素受体拮抗剂具有开发为前列腺癌治疗药物的潜力。Caruso等[34]合成了一种钌（Ru）配合物47，该配合物对HCT116细胞、MCF-7细胞和卵巢癌A2780细胞显示出较好的抑制活性，体外IC50分别为13.98、19.58和23.38 μmol·L-1，而对成胶质细胞瘤U-87细胞和肺癌A549细胞活性不明显。

Pucci等[35]以姜黄素、联吡啶为配体与Zn进行络合，设计合成了2种含锌的配合物48和49。体外活性测试显示，姜黄素对前列腺癌DU145、PC3和LNCaP细胞株的IC50小于10 μmol·L-1，联吡啶即使浓度高达100 μmol·L-1也无明显活性，配合物48和49对上述3种细胞株的IC50为12.5～37 μmol·L-1。此外，配合物48和 49对人骨髓神经母细胞瘤SHSY-5Y细胞和人神经母细胞瘤LAN-5细胞的活性呈浓度依赖性，其中配合物49对LAN-5细胞株的IC50为13.2 μmol·L-1，活性高于姜黄素（其对LAN-5细胞株的IC50为24 μmol·L-1），且在溶液中的稳定性优于姜黄素。

John等[36]设计合成了一些姜黄素类似物及其与铝的配合物，并研究了这些化合物的抗肿瘤活性，发现配合物50在5 mg·L-1下对欧立希（Ehrlich）腹水癌细胞的抑制率为57%，在1 mg·L-1下对成纤维细胞L929的抑制率为60%；此外，该配合物的活性高于相应的不含铝的姜黄素类似物。

Zhou等[37]曾研究发现化合物51对硫氧还蛋白还原酶具有抑制作用。近期，课题组又发现该化合物对顺铂耐药的A549细胞具有抑制活性，体外IC50为7.7 μmol·L-1。推测该化合物的抗肿瘤机制可能是其具有硫氧还蛋白还原酶抑制活性，因此可上调细胞内活性氧自由基的水平，进而清除GSH，减少GSH/GSSG的比例，使细胞内氧化还原水平更倾向于氧化态。

Liu等[38]在姜黄素的活性亚甲基、羟基和桥链结构上均进行了修饰，合成了化合物52。研究显示，其对MCF-7、HepG2、HCT116、A549和HT1080这5种肿瘤细胞株的IC50均低于1 μmol·L-1，活性高于姜黄素（其对上述细胞株的IC50为5.96～43.31 μmol·L-1）。构效关系研究表明，在4位引入位阻大的基团，以及在4’位羟基上引入氨基有助于化合物抗肿瘤细胞增殖活性的提高，而α,β-不饱和酮则不是抗肿瘤活性必需的结构。

4 结语

姜黄素分子结构简单，具有广泛的生物活性，可作用于多种生物靶点且毒性较低，是极具开发前景的先导化合物。综合近年来具有抗肿瘤活性的姜黄素衍生物的研究进展，大致可总结出以下几个规律：1）姜黄素4’位酚羟基在其药理活性中有着极其重要的作用，保护酚羟基或在酚羟基位置上引入合适的基团有利于提高化合物稳定性，在酚羟基邻位上引入位阻大的基团也会阻碍酚羟基的糖基化和磺酰化，而且会提高姜黄素的抗肿瘤活性；2）1,3-β-二酮结构是姜黄素抗肿瘤活性的重要药效片段，但其并不是保守片段，将其替换为异唑、吡唑、嘧啶等杂环对有些肿瘤细胞同样具有抑制作用且活性有所提高；3）在姜黄素桥链上的活性亚甲基位置引入一些取代基团（如苯甲烯基）同样会提高抗肿瘤活性；4）将姜黄素与Pd、Zn、Al等金属离子形成配合物也是提高姜黄素抗肿瘤活性的行之有效的策略。

当前设计合成的姜黄素衍生物，其主要思路为通过对姜黄素的部分结构片段进行改造修饰，保留或适度增强姜黄素的基本生物活性，同时提高姜黄素的稳定性、水溶性及生物利用度，从而改善其成药性；除了对化合物分子进行改造外，开发合适的药物载体材料（如本文所述的纳米材料）用于姜黄素的负载，同样可以获得良好的效果。值得一提的是，姜黄素虽然具有广泛的生物活性，但其药效特别是抗肿瘤活性与已上市药物相比仍有很多不足，因此有必要进一步提升其生物活性而不是仅限于改善其药动学性质。

总之，姜黄素的结构改造与修饰工作虽取得了一定的进展，但目前并未获得令人满意的结果，其仍有很大的研究空间等待我们去发掘。

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Research Progresses in Curcumin Derivatives with Antitumor Activities

ZHANG Huan1, FANG Lei2, GOU Shaohua2, CHEN Li1
(1. Department of Natural Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Pharmaceutical Research Center, Southeast University, Nanjing 211187, China)

Curcumin is a kind of natural polyphenol that possesses extensive biological activities such as anti-tumor, anti-Alzheimer disease, antioxidant, anti-inflammatory, antivirus, and so on. However, the water solubility and bioavailability of curcumin were poor, which has limited the potential clinical application of curcumin. Based on this fact, researchers have conducted a great deal of structural modifications on curcumin, in order to improve its biological activities and druggability. The research progresses in curcumin derivatives with antitumor activities have been reviewed in this paper, so as to provide references for the further research and development of the related new drugs.

curcumin; structural modification; structure-activity relationship; bioavailability

R979.1

A

1001-5094（2014）01-0036-10

接受日期：2013-12-07

*通讯作者：陈莉，教授；

研究方向：天然产物化学；

Tel：025-83271447；E-mail：chenliduo12@gmail.com