抗肿瘤药Refametinib

抗肿瘤药Refametinib

MEK 1/2抑制剂；refametinib；肿瘤；联合治疗

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，它能将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白表达水平的变化，从而影响细胞增殖、分化或凋亡（见图1）。该信号通路也是肿瘤治疗的新靶点。Refametinib（1，化合物代号：RDEA-119，BAY-86-9766；CAS：923032-37-5）是一种口服有效的小分子非竞争性MEK激酶抑制剂，与MEK1/2有极高的亲和性，且具有理想的治疗指数，其以单药和联用的方式用于结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑素瘤以及肝细胞肿瘤异种移植模型的治疗，均获得了显著的效果。本品起初由Ardea Biosciences公司研发，现已授权给拜耳继续开发。

图1 Ras/Raf/MEK/ERK信号通路示意图Figure 1 Schematic diagram of Ras/Raf/MEK/ERK pathway

1 药理学研究

研究表明，refametinib能以非ATP竞争性的方式抑制MEK活性，对MEK1和MEK2的IC50分别为19和47 nmol·L-1。在肿瘤模型动物体内进行的研究证实，本品对肿瘤生长具有显著抑制作用。在人恶性黑素瘤A-375的小鼠肿瘤异种移植模型中，以每天经口给药1次的方案进行了14天的refametinib给药，结果显示，25和50 mg·kg-1·d-1剂量下的肿瘤生长抑制率（TGI）分别为54%和68%。在上述实验中，观察到5～8只动物完全缓解（CR）或部分缓解（PR），6只动物为无肿瘤生存者（TFS）。通过A-375肿瘤异种移植模型还发现，refametinib的抗肿瘤作用具有给药方案依赖性：refametinib以100 mg·kg-1剂量每隔1天给药的有效性，低于25或50 mg·kg-1每天给药；此外，每天2次的给药方案，比每天1次给药方案更为有效。这些观察与药物最小浓度（Cmin）具有相关性，提示连续给药方案可使refametinib诱导的肿瘤生长抑制达到最大化。值得一提的是，refametinib主要是诱导细胞周期暂停，而不是通过诱导凋亡来抑制A-375细胞增殖。

Refametinib在人结肠腺癌COLO 205异种移植模型中，产生了相似的抗肿瘤活性。在25和50 mg·kg-1剂量下每天给药1次，受试动物获得较高的TGI。研究中也观察到肿瘤缓解：在以25 mg·kg-1剂量给药的9只动物中，共有7只获得PR、2只获得CR，2只为TFS，在50 mg·kg-1剂量组中观察到9只获得PR。随后给荷有COLO 205细胞的动物给予refametinib，以每天给药1次的方案连续14天，以评估在2.5～25 mg·kg-1剂量范围的ED50。在这些异种移植模型试验中，本品抑制肿瘤生长的ED50为2.5～10 mg·kg-1，该剂量下的TGI为43%～53%。此外，在分别荷有人皮肤鳞癌A-431和人结肠腺癌HT-29细胞（这2种细胞分别因EGFR过表达和携有BRAF V600E突变而存在ERK途径的异常激活）的模型动物中，refametinib也表现出显著的肿瘤生长抑制作用，且未见明显的体重减轻或胃肠道毒性反应。

研究人员通过考察不同的鼠类组织，包括大脑、肺、外周骨髓单核细胞（PBMC）、血浆以及肿瘤中的ERK磷酸化情况，分析了refametinib介导的MEK抑制，并将其与第一代MEK抑制剂PD-325901进行了比较。结果显示，refametinib抑制MEK的EC50为42 μg·L-1（73 nmol·L-1）。与之相比，PD-325901的EC50为641 μg·L-1。Refametinib未能抑制大脑样本中ERK的磷酸化。事实上，已证实refametinib的MEK抑制活性具有组织特异性，主要是针对肿瘤组织，对肺的ERK磷酸化只有轻微抑制，而在大脑中未发生抑制。数学模型表明，需要refametinib血浆浓度高于3000 μg·L-1才能对大脑中的ERK磷酸化产生50%的抑制。肺和血浆中的refametinib浓度是相似的，预期在大脑中的浓度要低得多。与之相反，PD-325901给药后在大脑、肺和血浆中的检出浓度是相等的。这些数据表明，refametinib的中枢神经系统（CNS）毒性将显著低于PD-325901及其他一代MEK抑制剂。

2 药动学研究

研究人员对小鼠单次经口给予refametinib 25 mg·kg-1，并在24 h内评估其药动学特性。结果显示，本品最大血药浓度达峰时间（tmax）为2 h，最大血清浓度（Cmax）为9.85 mg·L-1，该tmax与其他MEK抑制剂（如AZD-6244和PD-0325901）是一致的。第12和第24 h的Cmin分别为1.37和0.03 mg·L-1。本品在小鼠模型中经口给药的半衰期（t1/2）为2.6 h，AUC0-24h为55 mg·h·L-1。按12.5 mg·kg-1剂量每天给药2次，产生的总血清Cmax约为5 mg·L-1，第12和24 h的Cmin值为1.2 mg·L-1。

研究人员通过一项关于refametinib的多中心、剂量扩大的Ⅰ期临床试验，对69名晚期癌症患者中的57名患者进行了分析，发现单次或多次剂量达100 mg·d-1时，以及剂量范围为20～100 mg·d-1时，Cmax和AUC0-24h值以线性方式随着剂量增大而升高。所有患者多次给药后，总体蓄积是适度的[Cmax的中位蓄积比为：1.4 μg·L-1（范围为0.4～3.8 μg·L-1）；AUC0-24h为：1.6 μg·L-1（范围为0.9～2.5 μg·L-1）]。然而，refametinib的t1/2较长，在第1天给药后约为10～20 h，与其他MEK抑制剂相比有显著延长——AZD-6244和PD-325901的t1/2分别为8.3和7.8 h。

目前已经完成了一项有关refametinib的Ⅰ期剂量递增试验。结果显示，平均终末t1/2约为12 h。在2～100 mg剂量范围内，每天给药1次，Cmax和AUC0-24h值呈接近剂量比例性的增加。每天1次连续给药在大多数剂量水平都会导致中度的refametinib蓄积，包括最大耐受剂量50 mg（bid），在该组观察到蓄积约为2倍。Refametinib在第22和35天时的AUC大致相当，提示连续给药在2周内即可以达到稳态条件。

3 安全性

Refametinib总体上耐受良好，不良事件（AE）特点与其他MEK抑制剂是相似的。最常见的与药物有关的不良事件是皮肤毒性，表现为痤疮样皮疹。一般而言，皮疹为1或2级；然而在4%的患者中观察到更严重的皮疹。与之相比，16%的AZD-6244使用者发生了3～4级的皮疹。接受refametinib给药的患者发生了胃肠道毒性反应，主要表现为腹泻。采用洛哌丁胺治疗控制良好。疲劳是观察到的另一种常见毒性，有25%的患者发生，停药后该现象可逆转。未见血液学毒性。与之相比，AZD-6244和PD-0325901都导致了血液学毒性。其中，PD-0325901使用者表现出几例4级血液学不良事件，包括淋巴细胞减少（4.8%）、中性粒细胞减少（3.2%）以及贫血（1.6%）。

一项剂量递增的Ⅰ期临床研究显示，在低于Ⅱ期推荐剂量（100 mg）的剂量下，很少发生神经毒性。神经毒性均为1级，且主要为做梦异常。所有3级CNS不良事件都是在高于100 mg剂量下发生的。有7名（10%）可评价的患者发生了眼科毒性，包括可逆的脉络膜视网膜病以及视网膜血管阻塞。与之相比，其他第二代MEK抑制剂，诸如trametinib，证实在15%的患者中发生了与治疗有关的眼科毒性，包括中心性浆液性视网膜病以及视网膜血管阻塞。根据这些数据，推荐的Ⅱ期剂量确定为100 mg（qd）或50 mg（bid）。

4 临床研究

一项关于refametinib的多中心、剂量递增Ⅰ期临床试验最近已经完成招募。这项研究确定了Ⅱ期研究的推荐剂量为100 mg，每天给药1次；或50 mg，每天给药2次。

一项在亚洲进行的Ⅱ期研究对refametinib与sorafenib联用于未经治疗的Child-Pugh A肝细胞癌患者的疗效进行了评价。患者中38%具有肝硬化，93%感染了乙型或丙型肝炎。这项研究的疾病控制率为43%，有3名（5%）患者获得了确定的PR。与治疗有关的主要不良事件为皮疹和腹泻，分别在60%和59%的患者中发生。

此外，一项Ⅰ/Ⅱ期研究对refametinib与吉西他滨联用一线治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者的效果进行了评价。这项研究的Ⅰ期部分的初步数据证实，给药方案，即吉西他滨每周给药1000 mg·m-2，共3周（每4周为1个疗程），refametinib 30 mg，每天给药2次，是安全的。最常见的与治疗有关的不良反应是1和2级痤疮样皮疹。与治疗有关的3和4级主要不良反应是中性粒细胞减少，17例患者中有6例发生（35%）。总的来说，这个联用方案是可以耐受的，这项研究的Ⅱ期部分目前正在招募患者，其将接受refametinib 50 mg，每天给药2次的方案。

上述研究证明，refametinib可以安全地与细胞毒性化疗以及分子学靶向药物联用。这些临床试验的有效性仍待确定。遗憾的是，这些研究都没有报告药效动力学的生物标记物分析。

本文来源：Drugs of the Future, 2013, 38 (1): 19-26

编译：杭州泰格医药科技股份有限公司 巫凤娟；中国药科大学 杨臻峥

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