玻璃娃娃——成骨不全

刘昆

目前我国罕见病患者有1 600多万人，成骨不全是其中的一种。世界卫生组织估算，成骨不全的发病率约为1/10 000 - 1/15 000，目前中国尚缺乏确凿数据，按照以上的比例，估计有10万患者。

什么是成骨不全

成骨不全（oste oge nesis imperfecta）是一种罕见的先天性骨骼发育障碍性疾病，又称脆骨病、瓷娃娃或脆骨一蓝巩膜一耳聋综合征。是一组以骨骼脆性增加及胶原代谢紊乱为特征的全身性结缔组织疾病。其病变不仅限于骨骼，还常常累及其他结缔组织，如眼、耳、皮肤、牙齿等，其特点是多发性骨折、蓝巩膜、进行性耳聋、牙齿改变、关节松弛和皮肤异常。本病具有遗传性和家族性，但也有少数为单发病例，典型表现为骨质脆弱和骨量减少。

成骨不全的分类

关于成骨不全，日前有许多分类方法。根据第一次发生骨折的时间，分为先天型及迟发型；根据病情轻重分为3型；Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类目前应用最为广泛。

1.根据病情轻重分型

（1）胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

（2）婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。

（3）少年型（迟发型）：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。

2.根据遗传方式及临床表现分型（Sillence分类法）

l型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，出生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。

II型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。

Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，巩膜和听力正常，为存活后表现最严重的类型。这些患儿身材矮小，骺板异常，因为多次骨折，导致肢体和脊柱进行性畸形。

IV型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。轻度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。

Sillece分型已经应用多年。但是它也存在不足。现代DNA研究表明，几乎所有的I型成骨不全症，70% - 75%的Ⅱ- IV型成骨不全症为编码I型胶原的基因突变。这些基因的突变类型超过了250种，导致临床表现轻重不一，重者出生时已经死亡，轻者终生无症状。因而按照临床严重程度分型，可能会更好的反映成骨不全症的临床和分子水平的多样性。

另外是最近发现了3个新型的成骨不全症（V型、VI型和VII型），有其独特的临床和组织学特征。它们均无I型胶原突变，为非胶原突变型成骨不全症，其各自的潜在基因缺陷尚有待研究。

V型：患儿骨折后容易出现增生性骨痂、前臂骨间膜早期钙化及干骺端硬化带。患儿无蓝巩膜或牙齿发育不良。髂骨组织学研究表明板层骨排列不规则（鱼网状）；而典型的IV型成骨不全症骨胶原纤维互相平行排列。其遗传类型为常染色体显性遗传，临床表现轻重不等，大部分为中度严重病例。

VI型：成骨不全症为矿化障碍。患儿容易多次骨折、椎体压缩、长管状骨畸形。巩膜颜色正常，无牙齿发育不良，血清碱性磷酸酶水平轻度升高，骨密度下降。头颅无缝间骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、长骨和肋骨可见骨质软化所致的疏松带，但不像佝偻病一样累及骺板。其最典型的组织学变化为类骨质丰富（未矿化的骨基质），而患儿无低钙血症、低磷血症或维生素D缺乏等代谢疾病。另外，偏光显微镜下观察失去板层排列，常呈鱼鳞样排列。

VII型：见于魁北克北部地区人群。典型表现为四肢变短和髋内翻。其他的临床和组织学表现类似于典型的IV型成骨不全症。

由此可见，成骨不全症应该更确切的被认为是一类临床疾病，可由不同的基因疾患（胶原型或非胶原型）所致，他们的共同特征是骨质脆弱、骨量下降。

成骨不全的现代治疗法

目前国内外没有任何一种方法可以根治脆骨病，现代治疗原则是尽量减轻症状，使用药物增加骨密度与骨强度，预防骨折，减少骨折率，手术矫正骨骼畸形。

药物治疗 最近采用双膦酸盐类药物治疗成骨不全症取得满意疗效。双膦酸盐为人工合成的焦膦酸盐类似物，它与骨骼中的羟基磷灰石结合，特异性阻滞破骨细胞介导的骨质吸收，对提高骨强度很有帮助。重组人生长激素也是一种主要治疗药物，可以增加骨长度，增加骨量，改善骨密度和强化骨骼。

外科手术矫形 药物并不能完全治愈成骨不全症，大部分重度患儿及部分轻度患儿需要髓内金属固定以支撑长骨。不能利用钢板固定，因为螺钉固定不牢靠，而且钢板上下方骨折率高。传统上对严重的成骨不全症患儿，在开始站立、能独立行走之前就应该行下肢髓内固定，以预防下肢畸形。但在开始采用帕米膦酸钠治疗后，一般不再对站立之前的患儿行髓内固定治疗。若患儿髓腔不够宽，可暂时性支具保护直至髓腔允许髓内固定。轻度成骨不全症者不需要髓内固定。对于发生肢体畸形的患者，通过对长骨多段截骨、髓内钉植入固定，达到矫正畸形、加强肢体强度、降低再次骨折几率的目的。目前使用的可延伸髓内棒技术，可以减少更换髓内针的次数。

另外，近年来临床开展的干细胞治疗、基因治疗，也是值得期待的治疗方法。但有待进一步研究、鉴定，短时间内还不能应用于成骨不全的临床治疗。

相关基金会及机构

瓷娃娃罕见病关爱基金 由瓷娃娃关怀协会发起，中国社会福利教育基金会成立，是为成骨不全症等罕见病患者及家庭提供相关医疗生活救助、社会服务工作而设立的专项基金，也是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金。重点针对贫困家庭中严重成骨不全症、急需医疗援助的患者展开救助。网站：http： //chinadolls org. cn

国外的成骨不全症基金会（Osteogenesis Imperfecta Founda-tioii）每两年开一次全国性的会议，并且有专门的研究机构。口号：unbreakablespirit（牢不可破的精神）。网站：http：//wWw.oiforg