重症肌无力的治疗现状

黄玲综述 尹世敏，王磊审校

综 述

重症肌无力的治疗现状

黄玲综述 尹世敏，王磊审校

重症肌无力；治疗；现状

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，其年发病率为5.3(1.7～21.3)/100万，患病率为77.7(15～179)/100万[1]。MG发病机制错综复杂，有多种因素和环节影响其发生、发展及转归，依据其发病机制和临床分型，治疗方法也不同[2]。MG是一种可治疗的免疫性疾病，本文就其各种治疗现状做一综述。

1 胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors，ChEI)

ChEI是对症治疗MG的一线药物。通过抑制胆碱酯酶活性，抑制乙酰胆碱的降解过程，增加其与受体结合的机会，从而改善肌无力症状。对首发MG的儿童，现仍主张先试用ChEI治疗。对于一些早期轻型和单纯眼肌型患者单用该药即可缓解症状，但该类药物对多数患者的症状改善不持久。另外，对肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK-Ab)阳性的MG患者该类药物治疗效果不佳[3]。该类药物只是对症治疗，因其对神经肌肉接头遭受的自身免疫攻击没有根本的治疗作用，所以易掩盖疾病本身的进展过程，长期应用不利于乙酰胆碱受体(AChR)的修复。临床最常用的是溴吡斯的明，起始剂量一般为30～60 mg口服，4～6 h 1次，常用量90～720 mg/d[4]。此类药物不良反应为毒覃碱样反应，可用阿托品拮抗。溴吡斯的明每天总量超过450 mg时可因神经肌肉传递去极化阻滞而导致肌无力加重伴肌束震颤，甚至出现胆碱能危象，偶可影响凝血系统而导致出血倾向。

2 胸腺切除

80%以上的MG患者合并胸腺异常，10%～15%的MG患者合并胸腺瘤[5]。其治疗机制是通过切除胸腺组织，以终止持续的抗原刺激、阻止自身免疫反应的抗原产生，去除在胸腺内合成乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)的环节。有证据表明体外培养的胸腺细胞能产生 AChR-Ab，而且MG患者胸腺切除后其细胞免疫、体液免疫均受到抑制，且AChR-Ab抗体减少[6]。

长期以来，MG患者是否进行胸腺切除一直是个研究热点。对于伴有胸腺瘤的患者，无论MG症状轻重均应行胸腺切除治疗。多项结果显示所有应用药物治疗不能获得临床缓解的早发型MG 均应早期切除胸腺，此类患者多存在胸腺增生肥大，宜在致病的特异性T 细胞在外周定居和广泛播散之前及早切除胸腺。相对较重患者，特别是全身型合并AChR-Ab阳性的MG患者，临床症状则可能在手术后得到缓解。对于MuSK-Ab阳性的患者，有研究者认为胸腺切除对缓解患者症状效果较差[3]；AChR-Ab阴性的全身型患者不建议胸腺切除[7]；但胸腺切除能否阻止患者从眼肌型进展为全身型目前尚不清楚。而晚发型MG是否行胸腺切除则存在争议。理论上患儿胸腺切除应推迟到青春期后，但对于药物治疗效果不佳、反复发生肌无力危象、影响身心发育的患儿建议手术切除胸腺。国外的研究显示胸腺手术最小年龄为4岁，目前国内5岁患儿行手术切除胸腺也不少见[8]。自开展胸腺切除治疗MG后，降低了MG危象发生率，且病情严重者减少；但这尚属经验性而非循证性，应进行大样本、随机、分层、对照试验，但伦理上尚有一定困难。

3 免疫抑制剂

免疫抑制剂治疗MG的机制为抑制病理性自身抗体的产生，达到诱导维持和缓解疾病的目的，提示此法需要长期治疗。

3.1 糖皮质激素(glucocorticoids，GC) 目前治疗MG最常用、有效的免疫抑制剂为糖皮质激素。其治疗MG的主要作用机制是通过抑制淋巴细胞的活化和增殖，降低细胞因子表达，抑制AChR-Ab的生成，增加突触前膜ACh的释放、促使运动终板再生和修复，增加突触后膜 AChR数量[9]。其能减少MG患者胸腺生发中心的数量、大小[10]。其主要用于ChEI疗效不满意的患者，病情迅速恶化或胸腺切除围手术期免疫抑制治疗者。研究表明在MG早期应用糖皮质激素效果明显，对于眼肌型重症肌无力患者，激素治疗可延缓及降低其向全身型重症肌无力的发生[11]。目前常用的治疗方法包括：(1)小剂量递增疗法，该法可用于大多数MG患者，对于为避免肌无力症状一过性加重，且不能耐受大剂量冲击治疗的患者适用。泼尼松按体质量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1晨服；或20 mg/d晨服，缓慢加量到最大有效剂量，病情稳定后再逐渐减至最小有效剂量维持。缺点是：起效慢，于有些病例难以确定最大有效剂量，易出现高血压、糖尿病、骨质疏松、柯兴综合征等不良反应。(2)冲击疗法[4]，主要用于重症患者，目前常用甲泼尼龙1 g静脉滴注，连用3～5 d；之后递减至最低有效剂量口服、甚至隔日口服。其优点是症状缓解迅速，不良反应相对较少。但是，大剂量冲击可阻滞突触前膜ACh释放，导致部分患者的症状在用药后1周左右加重，诱发肌无力危象。激素治疗无一例外需长期维持用药，虽能改善症状，但与剂量相关的不良反应时常发生。另外，糖皮质激素在减量的过程中肌无力症状可能复发，在减量速度过快时可能诱发肌无力危象。

3.2 化学免疫抑制剂治疗 尽管化学免疫抑制剂多为非特异性免疫抑制剂，但对于MG患者的疗效较好，可用于减少激素用量及其不良反应，尤其在激素递减期。此类药物可延长缓解期、避免症状反复。目前用于MG的化学免疫抑制剂种类繁多，需根据患者的个人情况、临床特点分型等运用治疗方案、治疗药物剂量个体化治疗。

3.2.1 硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)： 该药是一种嘌呤类化合物，可抑制CD4 T细胞和IL-2受体，抑制细胞及体液免疫，干扰T、B细胞增殖。一般成人初始剂量为50 mg/d，每周增加50 mg/d，至2～3 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。部分患者在接受硫唑嘌呤治疗10～14 d内可出现流感样特异性反应，此时应停药。通常患者对该药的耐受性较好，不良反应有肝损害、急性胰腺炎、骨髓抑制、增加肿瘤及致畸性的风险，该风险可能与剂量和疗程相关。在治疗前或治疗早期即出现硫唑嘌呤相关性白细胞减少症者应进行硫代嘌呤甲基转移酶水平测定，同时减少剂量甚至停用。该药起效缓慢，一般在4～12个月后起效。硫唑嘌呤曾是辅助激素减量、替代激素治疗的首选药，其使用效果肯定。近些年因其使用与淋巴瘤发生可疑相关的报道，所以受到了争议[12]。但因其治疗费用相对低廉，在一些地区仍作为首选药物使用。

3.2.2 环孢素-A(cyclosporine-A，CsA)： 环孢素是目前使用广泛、可靠的治疗MG的化学免疫抑制剂。其作用机制通过阻断神经钙调蛋白的信号路径，干扰白细胞介素-II生成，抑制辅助性T细胞功能从而缓解症状。起始剂量为4～6 mg·kg-1·d-1，分2次使用，可逐渐增加剂量，其有效血浓度为100～150 ng/L，起效需要1～3个月，6～7个月效果明显，不良反应小[13，14]。其主要不良反应为肾毒性，减药或停药后可恢复，长期使用需要监测肾功能。

3.2.3 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)： 吗替麦考酚酯是新型的、相对特异的化学免疫抑制剂，其活性代谢产物阻断了T细胞和B细胞的合成，阻碍淋巴细胞增殖，最终达到免疫抑制的作用[15]。多项研究显示其治疗效果好、安全系数高。国内有研究显示[16]，治疗MG的MMF剂量为1.5～2.0 g/d，其血药谷浓度集中在1～3.5 mg/L。大剂量MMF治疗可导致骨髓抑制，治疗中需要监测血常规及其血药浓度，其起效在6个月后。

3.2.4 他克莫司(tacrolimus，FK506)： FK506是一种强力的新型免疫抑制剂，其作用机制与环孢素类似，其抑制T细胞的增殖、抑制骨骼肌细胞RyR介导的钙离子释放，其对RyR抗体阳性的MG患者症状改善持久。多项研究显示[17，18]，其对难治的、其他免疫抑制剂反应性差的MG等有显著的疗效。起始剂量为0.05～0.1 mg·kg-1·d-1，分2次，直至调整剂量使血浆谷浓度达到5～15 ng/ml[19]。研究发现给予MG患者FK506治疗2年，其疗效明显超过短期应用。通过对CYP3A5基因型的研究，为患者治疗剂量选择、效果评价、节省治疗费用提供了可靠依据[20]。在治疗过程中少数患者可出现高血压、血糖、血脂升高和消化道出血等，不良反应相对较小，其肾毒性低于CsA,是目前治疗MG比较有前途的药物。

3.3 环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) 环磷酰胺为一种烷化剂，作为细胞毒性药物其具有抗肿瘤和免疫抑制双重作用。广泛用于实体瘤的药物化疗和自身免疫性疾病。环磷酰胺能破坏细胞内DNA、抑制RNA的合成，抑制体液免疫，对B淋巴细胞抑制作用尤著，在治疗MG取得了不错的疗效。多用于胸腺瘤切除患者，也可用于相对难治、病程长的病例。其诱导缓解率近似激素，但不良反应比激素严重，包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝肾损害、胃肠道反应、生殖功能影响等。国内常用起始剂量成人静脉滴注400～800 mg/周，或100 mg/d，分2次口服，直至总量10 g，一般在4～6 g时起效。有报道还显示因其对体液免疫的抑制作用使其在大剂量冲击疗法时削弱机体的免疫系统、并起到免疫重建作用，可尝试用于对其他治疗都有抵抗的MG患者[21，22]。

3.4 静脉注射丙种球蛋白治疗(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血浆置换(plasma exchange，PE) 对于急性进展迅速恶化、肌无力危象或胸腺切除术前准备等MG患者可应用PE和IVIG进行短期免疫治疗，尽快缓解症状为后续治疗赢得机会和时间。PE采用健康人血浆和血浆代用品置换患者血浆，通过血浆非选择性分离，使外周循环中AChR-Ab浓度迅速降低，达到治疗目的。PE可于数天内改善大部分MG患者的症状，其短期治疗效果肯定[9，23]。PE改善呼吸肌功能效果好，对 IVIG 抵抗的患者也可能有效，对全身性MG患者疗效优于IVIG[7]。PE应用纯血浆能及时补充丢失的凝血因子，符合生理特点。相比而言，IVIG 的不良反应更小、治疗方法简便安全。IVIG通过使用外源性免疫球蛋白竞争自身抗体与靶向位点结合，中和致病性抗体并减少自身抗体生成达到治疗效果。一般于5 d内起效，持续时间数周至2个月。此2种治疗持续时间有限，不能阻断自身抗体的产生，因而不能阻断疾病进展。

4 特异性免疫治疗

特异性免疫治疗是针对自身免疫反应靶细胞或靶器官的特异性治疗，相比非特异性的免疫抑制剂治疗过程中引起的机体免疫功能紊乱，特异性免疫治疗清除抗体特异性强、机体不良反应小、作用快速安全、改善症状更明显。免疫吸附疗法(immunoabsorption，IA)是用高度特异性的抗原或抗体等制成吸附剂，即可选择性或特异性地吸附清除体内相应的致病因子，以达到治疗疾病的目的[24]。利用与AchR-Ab有特殊亲和力的配体制备过滤柱，有效地去除AchR-Ab、相关补体及免疫复合物，恢复患者正常的神经肌肉传导功能，恢复患者的肌力。该法AChR-Ab清除率高而对IgA和IgM清除率低，克服了PE需要补充大量血浆，减少发生血源性疾病的风险，并减少体内蛋白质和凝血因子的丢失，且治疗费用低廉,有望成为替代PE的一种安全有效的治疗方法。随着免疫分子学的发展，特异性免疫治疗是未来MG治疗发展的方向。

5 造血干细胞移植(stem cell transplantation，SCT)

对于病情严重、肌无力危象、常规治疗无效、甚至可能导致死亡的病例，可选用造血干细胞移植。其治疗机制通过大剂量化疗和/或放疗，使机体免疫过度抑制，然后回输经体外免疫净化处理的造血干细胞，重建患者的造血和免疫功能，从而纠正其自身免疫功能紊乱，缓解症状[25]。该疗法国内外治疗病例较少，疗效尚不确切，许多问题尚需进一步阐明。

6 中医药治疗

中药协同治疗在治疗MG方面也发挥着巨大的优势。祖国医学称重症肌无力为“痿证”，认为其病机为脾胃虚弱、阳明经气血不足，治疗时主要以温肾健脾、益气活血为主攻。临床上多重用黄芪，同时配合针灸等治疗MG取得了良好的效果，通过促进机体细胞免疫功能，削弱或者消除抑制性淋巴细胞活性，增强 T淋巴细胞活性，对细胞免疫起到调节作用[26，27]。相对于西药治疗，中药治疗因无明显不良反应，值得进一步规范研究。

7 其他治疗

对于少数难治性MG患者，或不能耐受激素与上述一种或多种免疫抑制剂联合治疗的患者，可以考虑应用利妥昔单抗(rituximab)治疗[28]，利妥昔单抗属单克隆抗体类药物，报道显示其可改善难治性MG 患者的症状，且对MuSK抗体阳性患者有效[29],其不良反应少、对靶向B细胞更有选择性，治疗前景好，但目前运用范围有限，尚无统一的给药方法。国内外的研究发现β2-AR激动剂也可明显改善MG患者的症状[30]。另外有研究报道依那西普(etanercept，重组的人肿瘤坏死因子的p75受体蛋白)对部分慢性激素依赖及多数顽固 MG患者可能有效。对一般免疫抑制剂治疗无效的患者，选用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)也是治疗方法之一[31]。另外免疫调节剂治疗例如胸腺肽注射液辅助治疗也取得一定的疗效。但是这些治疗方法目前均缺乏大规模临床研究。

8 前 景

与其他自身免疫性疾病一样，MG的治疗一直困扰着广大患者和医务人员。如何延长MG患者症状复发时限、阻止病程进展、提高药物特异性、减少药物不良反应、提高患者依从性仍是广大医务人员面临的重大难题。利用免疫系统的调节网络可能是MG的有效治疗方向，而从病理免疫产生的机制中寻找新的分子靶点、深入基因治疗，尽快研制出既能维持机体免疫功能、又能抑制或清除异常的自身免疫T细胞和抗体反应的新型免疫抑制剂值得我们探索。随着科学的发展，价格低廉、不良反应小、治疗靶点精确的特效药物将指日可待。

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