1例静脉窦血栓患者的药学监护

杨飞,齐晓涟

(1.首都医科大学宣武医院药剂科,北京 100053;2.兰州大学第二医院药学部,兰州 730030)

1例静脉窦血栓患者的药学监护

杨飞1,2,齐晓涟1

(1.首都医科大学宣武医院药剂科,北京 100053;2.兰州大学第二医院药学部,兰州 730030)

目的 探讨临床药师在静脉窦血栓患者个体化抗凝治疗中的作用。方法通过监测国际化标准比值(INR),分析影响华法林抗凝作用的因素及患者在华法林抗凝治疗中容易出现的不良反应。结果临床药师通过对患者进行个体化华法林用药教育可降低不良反应的发生,增加长期抗凝效果。结论影响华法林抗凝作用的因素较多,药师应积极开展合理有效的药学服务,提高患者生活质量具有重要意义。

抗凝药物;药学监护;静脉窦血栓

颅内静脉系统血栓(cerebral venous thrombosis, CVT)是由多种病因导致的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为主要特征的一组特殊类型的系统血管病。任何年龄均可发病,但多见于老年人和产褥期妇女。其病因、病变部位不同,临床症状各异,常见症状表现为高颅压症状、卒中症状及脑病症状,诊断和治疗手段也与动脉血栓形成不同。根据《欧洲指南》[1-2]及《中国脑血管病诊治指南》[3],在处理感染、颅高压、补液等病因治疗、对症治疗的同时,应及早给予抗凝治疗,阻止血栓形成和继续发展,预防肺栓塞,抗凝无效时需行抗栓治疗。临床药师在实践中应密切观察患者病情,在抗凝药的使用、抗凝药与其他药物的相互作用、不良反应监测及患者教育等方面发挥作用。笔者通过总结1例静脉窦血栓患者全程化药学监护工作,以期为临床药师参与抗凝药的药学服务积累经验。

1 病例介绍

患者,女,32岁,体质量65 kg,主因头痛19 d,双下肢无力,视物不清3 d入院。患者于19 d前(2011年8月29日)出现全头胀痛,为中等强度搏动性疼痛,以枕部为主,伴颈部发僵,平躺休息时头痛减轻,坐起时症状加重。18 d前(2011年8月30日)患者突然出现四肢抽搐,双眼上翻,伴意识不清,于当地医院就诊。头颅磁共振示侧额叶、顶叶及枕叶异常信号,不除外静脉性梗死,予丙戊酸钠片0.2 g,tid,po,患者未再出现抽搐,头痛症状略减轻。3 d前(2011年9月14日)患者出现头晕、视物不清,视物重影及双下肢无力,行走不稳,自觉胸憋,气短,诊断为静脉窦血栓(上矢状窦)、双侧额顶叶静脉性脑梗死、剖宫产术后,遂在我院急诊予以低分子肝素钠注射液、卡马西平片、甘露醇注射液治疗,患者视物重影完全缓解,头痛头晕、视物不清及双下肢无力好转,为求进一步诊治收入院。患者于20 d前(2011年8月28日)剖宫产一女婴。否认高血压、糖尿病、冠心病。

体检:体温(T)37.4℃,脉搏(P)80次·min-1,呼吸(R)20次·min-1,血压(blood pressure,BP)145/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。体检:神志清楚,语言流利,双瞳孔等大等圆,对光反应灵敏,双眼四周活动自如,余颅神经(-),肱三头肌腱反射(+++),双膝腱反射(+++),眼底为双视乳头水肿,双巴氏征(-),颈软,脑膜刺激征(-)。实验室检查:脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)常规:无色透明,细胞数80× 106·L-1,白细胞(white blood cell,WBC)0,CSF生化:糖(sugar,sg)54mg·dL-1,氯(chlorine,Cl) 114 mmol·L-1,蛋白(protein,pro)43 mg·dL-1,CSF查隐球菌、抗酸染色、革兰染色:未见细菌,染色阴性。头颅磁共振:双额叶、顶叶及枕叶异常信号,不除外静脉性梗死。头颅磁共振静脉成像(magnetic resonance venography,MRV):上矢状窦偏后上方窦腔显影略不规整,不除外静脉窦血栓。头颅CT:左顶叶异常密度影。入院诊断:静脉窦血栓(上矢状窦)、双侧额顶叶静脉性梗死、剖宫产术后、潜伏梅毒。

2 主要治疗经过

入院第1天:T37.2℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP145/90 mmHg。患者头痛头晕、视物不清及双下肢无力,无恶心呕吐。考虑患者静脉窦血栓诊断明确,给予甘露醇注射液125 mL,静脉滴注, q6h;低分子肝素钠注射液0.4 mL,皮下注射,q12h;卡马西平片0.2 g,po,q12h,同时行补液降低血黏度。入院第一天凝血功能:国际标准化比值(internationalnormalized ratio,INR)0.98,活化部分凝血酶时间(activeated partial thrmboplastin time,APTT)33.9 s。

入院第2天:T37.4℃,P 86次·min-1,R 18次·min-1,BP 140/90 mmHg。头痛减轻,无其他不适。当日凝血功能回报:INR 1.89,APTT 47.1 s。继续给予低分子肝素钠注射液皮下注射抗凝治疗,并根据INR开始华法林钠片3 mg,po,qd,抗凝治疗。药师提醒医师注意监测患者凝血功能、血小板及肝、肾功能,维持水、电解质平衡。

入院第3天:T37℃,P84次·min-1,R 20次·min-1,BP 145/90 mmHg。头痛较前减轻,无发热呕吐及视物重影。因患者有双侧额顶叶静脉性梗死,给予马来酸桂哌齐特注射液联合舒血宁注射液改善循环治疗。当日凝血功能:INR 1.98,APTT 48.6 s。患者大便常规检查:潜血(+),传染病:梅毒螺旋体特异性抗体6.51(+),低分子肝素与华法林需重叠3 d,药师提醒医师明日可停用低分子肝素钠,患者大便常规检查潜血(+),药师考虑可能与产后产道出血有关,需继续监测,防止出血风险,继续复查传染病。

入院第4天:T36.8℃,P82次·min-1,R 20次·min-1,BP 123/70 mmHg。患者诉偶有头痛、头晕。当日行腰椎穿刺(腰穿)引流,脑脊液无色透明,压强3.04 kPa。患者血压下降,但腰穿压力仍高,考虑患者高血压为颅高压引起。继续甘露醇脱水降颅压。当日INR 1.58,APTT 43.2 s。

入院第6天:T36.9℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP:120/70 mmHg。患者偶有头痛,凝血功能:INR 1.55,APTT 39.2 s。头颅磁共振提示顶部上矢状窦血栓,伴双侧颞顶叶静脉性脑梗死。华法林保持用量3 d,INR值继续下降,药师考虑华法林用量不足,与卡马西平合用可致华法林代谢加快有关,建议华法林加量至4.5 mg。患者便秘,给予麻仁润肠丸, bid。药师给予患者华法林用药教育,告诉患者许多药物及食物均影响华法林代谢,但许多水果及蔬菜均含维生素K,可降低华法林的作用,故建议定量给予水果蔬菜,目前便秘,建议患者每日吃两支香蕉,每日饭里给绿色蔬菜定量,可改善便秘,同时可维持稳定的INR值。

入院第13天:T36.8℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP115/70 mmHg。患者偶有头晕。体检:患者神志清楚,语言流利,颅神经(-),双上肢肌力V级,双下肢肌力V-,腱反射(++),病理征阴性,感觉共济正常。头颅MRV未见异常。头颅CT:颞顶叶皮层脑梗死。INR 1.82,仍未达到2～3,复查患者大便常规阴性,血小板正常,药师建议华法林需加量至6 mg。

入院第26天:T36℃,P78次·min-1,R 22次·min-1,BP120/70 mmHg。患者头痛减轻。INR 2.13。患者好转,今日出院。考虑患者当时未有高颅压情况,入院后未有癫 发作,将抗癫 药物减量。出院带药:华法林钠片6 mg,po,qd;卡马西平片100 mg, po,q12h。

3 药学监护

3.1 抗凝药物的药学监护

3.1.1 药物选择 抗凝药物包括静脉使用的肝素注射液、皮下注射的低分子肝素注射液、口服给药的维生素K拮抗药华法林及以自体凝血酶原和凝血酶原为靶点的新型抗凝药物,如利伐沙班、达比加群[4-5]等。

低分子肝素具有更高的抗Ⅹa与抗Ⅱa比值,即其抗栓作用大于抗凝作用,从而降低出血的风险及血小板减少等不良反应。低分子肝素对凝血因子Ⅹa的抑制作用强于抗凝血酶Ⅱa活性,抗血栓作用显著增强。低分子肝素一般皮下给药,透析时可以血管内给药,禁止肌内注射。皮下注射本品后其绝对生物利用度接近100%。皮下注射本品3～5 h后达到血浆平均最大抗Ⅹa活性。本品的抗Ⅹa活性清除半衰期约为单一给药后4 h及重复给药后7 h。推荐剂量下的低分子肝素表现为线性药动学特性,根据体质量给药,无需监测APTT,但需监测血小板计数。肝素致出血的不良反应风险较低分子肝素高,该患者剖宫产术后,故急性期选择出血风险小,半衰期较长的低分子肝素,未选择出血风险较大的肝素。

华法林为维生素K拮抗药,属双香豆素类中效口服抗凝药。其作用机制为竞争性对抗维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用,抑制肝细胞中凝血因子的合成,还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用,因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。华法林过量易致各种出血,早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈,月经量过多等。出血可发生在任何部位,特别是泌尿道和消化道。华法林口服胃肠道吸收迅速而完全,生物利用度高达100%。根据华法林起效缓慢的药动学特征和《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[6],如须立即产生抗凝作用,可在开始同时应用肝素,待本品充分发挥抗凝效果后再停用肝素,故一般情况下低分子肝素与华法林应重叠直至华法林起效。患者静脉窦血栓,需立即产生抗凝效果,且需长期抗凝治疗,故开始选择皮下低分子肝素钠治疗,并与华法林重叠3 d后停用低分子肝素,。

3.1.2 用法用量 该患者体质量65 kg,根据体质量给予低分子肝素钠0.4 mL,q12h,用法用量合理。患者入院第一天根据INR 0.98,给予起始剂量华法林3 mg。因华法林是由S-华法林和R-华法林构成的消旋体,主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。S-华法林由细胞色素P4502C9(CYP2C9)代谢成S-7-羟基华法林及S-6-羟基华法林,而R-华法林由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代谢成R-8-羟基华法林。上述4种CYP均具有基因多态性,其中CYP2C9多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝作用的影响最大。不同基因型患者对华法林的需求不一样,与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,中国人的平均华法林剂量低于西方人[6],因中国人的CYP2C9也呈多态性,故华法林需缓慢加量。该患者从3 mg起始缓慢加量,剂量达6 mg时,INR达2～3。该患者剖宫产术后,初始给予华法林1片联合低分子肝素钠0.4 mL皮下注射,q12h,抗凝治疗,初始治疗方案合理。但连用3 d后停用低分子肝素,患者INR下降,考虑与抗凝药剂量不足及卡马西平为CYP3A4、CYP2C9及CYP1A2的诱导药,可加速华法林代谢有关,药师建议加量华法林。因华法林服用后12～18 h起效, 36～48 h达抗凝高峰,维持3～6 d,半衰期约37 h,故一般应用3 d时根据INR调整剂量。最终该患者服用6 mg时达到目标值,患者病情稳定,出院后继续服用半年至一年华法林钠片。

3.1.3 用药安全监护 静脉窦血栓在没有抗凝禁忌证的情况下,应该给予皮下低分子肝素或静脉肝素治疗[2];《中国脑血管病防治指南》[3]也指出在对症治疗同时给予抗栓治疗,抗凝治疗是主要手段,抗凝无效或血栓严重者可考虑溶栓治疗;该患者入院后在处理高颅压、抗癫 、补液等对症治疗基础上,立即给予抗凝治疗,作为药师,在关注CVT患者抗凝效果同时,更应该加强抗凝治疗的安全性监护,防止出血、血小板降低等不良反应的发生。该患者给予低分子肝素期间,药师提醒医师注意监测血小板及INR,防止出血风险,结果患者血小板正常,每日监测INR,最终INR达到2～3之间,未出现明显不良反应。因患者入院便提示潜血+,且华法林对近期手术者为禁忌证,这也是该患者从低剂量开始开始给药,并密切监测的原因。

3.2 药师的其他药学服务

3.2.1 皮下注射抗凝药的护理操作 由于抗凝药使用时因操作不当,易在腹部留下瘀斑或青紫,故药师对全科护士进行了正确操作的培训。特别强调在注射之前不需排出注射器内的气泡,因排气时针头处的药液易导致腹部瘀斑或青紫。操作时建议:首先提起注射部位皮肤(以左手拇指,食指提起5～6 cm距离,形成凸起皱褶);进针时针头紧贴皮肤垂直自上而下进针,深度0.5～1.5cm,抽吸无回血;然后缓慢推注药液,一般为30～45 s,停留5 s;回抽活塞后再快速拔针;最后以棉签按压针眼3～5 min,避免揉搓,以防止产生瘀斑或青紫。

3.2.2 苄星青霉素的注射交流 患者因潜伏梅毒,医嘱为苄星青霉素240万U+5 mL灭菌注射用水肌内注射,护士担心灭菌注射用水5 mL不能全部溶解240万U苄星青霉素,操作中分别给予左侧及右侧臀部120万U苄星青霉素+5 mL注射用水肌内注射。药师查阅说明书及相关资料:每50万U青霉素钠溶解于1 mL灭菌注射用水,超过50万U则需加灭菌注射用水2 mL,不应以氯化钠注射液为溶剂。于是指导护士将240万U苄星青霉素用5 mL灭菌注射用水溶解,一次肌内注射,以减少患者双侧注射时的疼痛症状。

3.3 华法林使用教育 由于患者出院后需继续口服华法林治疗,且疗程较长,故药师对患者实施了合理使用华法林的教育:①华法林的具体用法为每天一次,建议患者每晚同一时间服药2片(6 mg),饭前饭后均可;口服华法林需根据INR调整剂量,故服药期间不能随便停用抗凝药物或更换其他厂家生产的华法林钠片,如更换其他厂家生产的华法林钠片请到医院告知医师或药师;②建议患者写抗凝日记,监测凝血功能INR、PT及服用剂量;③若忘记服药后在4 h内,请当时补上,超过4 h请勿补服,第二日继续正常服用,不能因为忘记服药而在第2天加倍用药。④关于抗凝监测问题:出院后每周监测1次,平稳后改为每2周监测1次,而后每月一次,逐渐加长时间间隔,但间隔不超过3个月;⑤用华法林抗凝治疗同时,应尽量保持饮食结构平衡(避免暴饮暴食),不要盲目改变饮食结构、添加营养剂,服药同时不能多吃富含维生素K的食物。告诉患者可降低华法林抗凝的食物有菠菜、白菜、西红柿、胡萝卜、西兰花、蛋黄、红花油、鱼肝油、豆类、海藻、动物肝脏、绿色蔬菜(包括菜心、生菜)、肥肉、绿茶等,安慰患者不必特意地偏食或禁食某种食物,保持饮食平稳,这样可以维持更稳定的INR;⑥口服华法林不影响正常生活习惯,可以适当运动,如散步、游泳等,但应注意安全,不宜太过劳累;活动时避免外伤,用软毛牙刷刷牙,可避免牙龈出血。应用华法林期间如月经量过多或者经期延长,可在月经期将华法林减少1/ 4片或更多,等月经结束后再恢复至原来剂量;⑦患者服用华法林期间,如服用其他药物,如罗红霉素、克拉霉素及莫西沙星,请仔细阅读说明书,不清楚时可咨询医师或药师。服用华法林期间,可用阿莫西林、头孢氨苄等青霉素类药物抗感染。因双黄连能增强华法林作用,故抗病毒可选用抗病毒口服液。腹泻时可用双八面体蒙脱石。因阿司匹林、对乙酰氨基酚能增强华法林作用,尽量避免使用。地西泮、苯巴比妥等能减弱华法林的作用,服用时也需注意。

4 讨论

与动脉血栓相比,CVT发病率较低,占所有卒中不到1%,治疗原则一般应给予抗凝治疗,临床药师应该加强对此病的认识,在理解诊断的基础上进行合理的药学监护。因该病合并有高颅压、癫 等症状,并需长期口服抗凝药,故药师在药学监护上,不仅要关注药物的不良反应,监测相应指标,同时应该给予抗凝药的患者教育,增加患者依从性。同时药师应该了解新型抗凝药如利伐沙班等,为以后的抗凝治疗积累经验,积极开展合理有效的药学服务。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.038

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A

1004-0781(2014)07-0968-04

2013-04-26

2013-05-22

杨飞(1982-),男,甘肃兰州人,主管药师,硕士,主要从事神经内科临床药学工作。E-mail:frankyangfei@ 126.com。

齐晓涟(1964-),女,北京人,副主任药师,主要从事神经内科临床药学工作。电话:010-83198832,E-mail: qxlxw@163.com。