丹参水溶性成分间相互转化及相互作用研究进展

张洪超，李 伟,马晓慧(综述),杨 劲(审校)

(1.中国药科大学药代研究中心,南京 210009; 2.天津天士力研究院药理毒理所,天津 300410)

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根及根茎，是我国应用较广泛的一味传统中药。丹参具有广泛的药理活性，以扩张血管，活血化瘀，改善微循环为主，临床常用于治疗冠心病心绞痛[1]。丹参的化学成分分为脂溶性和水溶性两部分，水溶性成分主要为酚酸类化合物，主要包括丹参素、咖啡酸、原儿茶醛、紫草酸和迷迭香酸以及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等[2]。最早发现的丹参素为β-3，4-二羟苯乳酸，是各种丹酚酸的基本化学结构。丹参水溶性成分的药理活性主要表现为改善微循环、抗氧化、抗血栓、促进组织修复等[3]。近年来丹参的水溶性酚酸类化合物受到医药学家的极大重视，证明其为治疗心血管疾病的主要药效物质基础。研究丹参水溶性成分在水溶液中的降解反应以及在体内外的代谢过程，分析各成分间的相互影响，能为丹参及其制剂质控指标成分确定的合理性提供理论依据。

1 降解反应

由于丹参水溶性成分多数是由丹参素和咖啡酸通过酯键缩合而成，如迷迭香酸为丹参素与一分子咖啡酸结合而成，丹酚酸A为丹参素与两分子咖啡酸缩合而成，丹酚酸B为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，酯键的存在决定了丹参水溶性成分在水溶液中的不稳定，易降解和被氧化。

毛声俊等[4]发现在加温加速试验条件下，丹参素对照品的含量降低，而丹参注射液中的丹参素含量反而增高，从而推测丹参素是丹酚酸类物质的降解产物之一。徐德然等[5]研究了丹参中丹参素的来源，发现丹参素并非丹参的固有成分，在丹参煎煮过程中，丹参素的含量随时间的增加而增加，而丹酚酸B随煎煮时间增加而减少，丹酚酸A和迷迭香酸的含量没有明显变化，进一步推测丹参素是丹酚酸B的降解产物。

郭永学[6]用高效液相色谱法制备了丹酚酸B的降解产物并进行了结构鉴定，发现丹酚酸B的主要降解途径是酯水解和苯并呋喃开环，丹参素和紫草酸是主要水解产物，原儿茶醛是氧化产物，丹酚酸E是苯并呋喃开环产物。Xu等[7]利用核磁共振法和液相色谱-质谱联用技术法研究了丹酚酸A在加热条件下的6个降解产物，鉴定出丹酚酸C和异丹酚酸C为丹酚酸A脱氢反应的产物。郑辛甜[8]也证实丹酚酸C、异丹酚酸C是丹酚酸A的主要降解产物。

结合以上文献可以看出，丹参水溶性成分间在水溶液中存在转化关系，丹酚酸B及丹酚酸A在水溶液中不稳定，能够降解成丹参素、原儿茶醛或丹酚酸C等小分子物质。

2 代谢反应

丹参水溶性成分的生物利用度普遍较低，丹酚酸B在大鼠和犬体内的生物利用度分别为2.3%和1.07%[9-10]，由于药物在体内的降解和代谢是影响药物生物利用度的主要因素之一，提示丹参水溶性成分在机体内发生了代谢转化。

Zhang等[11]给大鼠灌服200 mg/kg的丹参总酚酸，24 h后利用高效液相色谱法和液相色谱-质谱联用技术法对尿液和粪便中总酚酸和代谢产物进行了研究，发现尿液中有5个代谢物，粪便中几乎没有。研究者还推断可能的代谢途径，丹酚酸B首先代谢转化为丹参素及咖啡酸，咖啡酸进一步发生甲基化代谢成阿魏酸和异阿魏酸，阿魏酸和异阿魏酸进一步甲基化成甲基化阿魏酸。万仁忠等[12]建立了同时测定大鼠血浆中丹酚酸B及其主要代谢产物丹参素的液相色谱-串联质谱法，结果显示，给大鼠口服给予丹酚酸B后，迅速吸收并逐渐转化为丹参素，丹酚酸B和丹参素的药-时曲线下面积(AUC0～t)分别为(21.83±5.00)、(6.50±0.83) μg/(min·L)。

Baba等[13-14]研究了迷迭香酸在人体和大鼠体内的代谢过程。大鼠灌胃迷迭香酸后，血浆和尿液中的代谢产物主要以迷迭香酸、甲基化迷迭香酸和香豆酸为主，此外尿液中还检测到咖啡酸和阿魏酸。表明迷迭香酸可在大鼠体内发生酯键水解或脱羟基反应。人服用紫苏提取物后，在血浆中也检测到阿魏酸，尿液中能够检测到阿魏酸和咖啡酸。推测迷迭香酸在大鼠和人体内被降解，产生多种小分子的代谢产物，如香豆酸、咖啡酸及阿魏酸等，迅速分泌至尿液中。

Konishi等[15]利用Caco-2细胞模型对迷迭香酸的降解机制进行了研究，发现迷迭香酸不易被黏膜酯酶水解，主要是被肠道微生物代谢为羟基苯丙酸及香豆酸。有研究者发现，迷迭香酸在人工肠液和肠内容物培养中产生2个主要代谢产物，应用液相色谱-质谱联用方法推测代谢物分别为丹参素和咖啡酸[16]。

综合以上文献可以发现，丹参的某些水溶性成分间在体内也存在转化关系，在丹酚酸B和迷迭香酸的血浆及尿液中能够检测到丹参素或咖啡酸、阿魏酸等小分子物质。Konishi等[15]和孙士丰[16]的研究表明，迷迭香酸可能在肠道被降解产生小分子丹酚酸。

3 相互作用

中药具有多成分、多途径、多靶点协同作用的特点，现代中药的药动学研究越来越重视中药各成分间的相互作用。丹参水溶性成分间存在拮抗或促进作用，这将影响到某些成分的体内动力学过程。

王娟等[17]对大鼠分别静脉给予丹参素钠和丹参注射液，利用高效液相色谱法测定大鼠血浆丹参素的浓度，发现注射液组的血药浓度和消除半衰期(t1/2)显著低于单体组，与单体组比，注射液组清除率为1.5倍，AUC仅为3/5，表明丹参注射液中共存成分可加快丹参素的分布和消除。有研究者运用外加法探讨了丹参素注射液中丹酚酸B对丹参素的影响机制，给大鼠分别静脉注射丹参注射液以及丹参注射液外加丹酚酸B后，发现在丹参注射液中外加丹酚酸B能显著增加丹参素在大鼠血浆中的暴露程度，而在丹参素中外加丹酚酸B对丹参素的药动学行为却无明显影响，此外，研究者还进行了组织分布和尿液排泄的研究，推测加入丹酚酸B后，能够减少丹参素在肾的分布和在尿液中的排泄，从而增加丹参素在血浆中的暴露量[18]。

宋敏等[19]给大鼠分别灌服丹酚酸B单体和含有相同剂量有效成分的丹参水溶性提取物后，比较两种给药方式的药动学差异，发现丹参水溶性提取物中的其他成分促进丹酚酸B的吸收，并使其在体内的消除减慢。

Chang等[20]研究了丹参几种水溶性成分的相互作用，给大鼠静脉注射丹参注射液并分别外加丹参素、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B，对照组只静脉注射丹参注射液，与对照组比较，丹参素和丹酚酸B的药动学明显受其他几种成分的影响，AUC0-∞分别增加45.1%、52.1%，清除率分别降低29.6%、27.1%，消除半衰期分别降低22.0%、19.6%。

由此可见，丹参水溶性成分中，其他成分能加快丹参素的分布和消除，其中丹酚酸B能显著增加丹参素在大鼠血浆中的暴露程度。此外，丹参水溶性提取物中的其他成分促进丹酚酸B的吸收，并使其在体内的消除减慢。

4 小 结

丹参水溶性成分具有相类似的母核结构，在水溶液和体内会发生一系列的代谢转化，丹酚酸B、迷迭香酸主要降解为丹参素、咖啡酸和阿魏酸等小分子物质。此外，丹参水溶性成分会影响丹参素和丹酚酸B在体内的吸收和消除。中药具有多组分，多靶点的作用特点，而传统的质控指标成分是选取其中某一种有效成分，这种做法具有一定的片面性，不能表征中药的整体药动学行为。在今后的研究工作中，应加强对中药有效成分组的研究，揭示各类结构相似，活性相近的成分对整体药动学和药效学的权重贡献，建立多指标指控模式。通过进一步完善中药的质量标准，能够提高药物临床使用的安全性、有效性，对提高中药的国际地位具有重大意义。

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