急性脑梗死静脉溶栓疗效的影响因素

焦臣泽(综述)，吴晓球，邓 可(审校)

(1.南华大学医学院，湖南 衡阳 421000； 2.岳阳市二人民医院神经内科,湖南 岳阳 414000)

急性脑梗死是由于脑部血管的急性闭塞而导致脑组织缺血坏死而导致的相应神经功能缺损的疾病。为了获得理想的疗效，必须设法在缺血脑组织出现不可逆损害之前，尽早消除血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供血。目前认为，恢复缺血脑组织血流最有效的办法是早期溶栓治疗，急性脑梗死早期给予溶栓治疗，能迅速畅通闭塞的脑血管，缩小脑梗死面积。为提高静脉溶栓的有效性和安全性，了解急性脑梗死静脉溶栓治疗的影响因素则至关重要。急性脑梗死静脉溶栓疗效的影响因素很多，现就目前学者关注较多的因素总结如下。

1 溶栓时机

美国国立神经病和卒中研究所的研究首次证实，急性脑梗死起病3 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-plasminogen activator，rt-PA)进行静脉溶栓是治疗急性脑梗死的有效方法[1]。但是，能够在发病3 h内入院的急性脑梗死患者只占少数，所以延长静脉溶栓时间窗势在必行，德国海德堡大学的Hacke等[2]证实急性脑梗死起病后3～4.5 h给予rt-PA溶栓，可以使患者获益，同时最近美国关于静脉应用rt-PA的指南也支持上述观点[3]。在2010年的溶栓汇总分析显示，基于临床和平扫CT选择的急性脑梗死患者，rt-PA静脉溶栓对于超过4.5 h的患者，其死亡和脑实质出血的危险性增加[4]。急性脑梗死发病6 h内静脉rt-PA溶栓最大规模的国际多中心、随机对照、开放、盲法、评估终点事件的国际卒中研究已揭晓，该研究纳入3035例急性脑梗死患者，其中溶栓组1515例，安慰剂1520例，溶栓组相比安慰剂组，6个月后无残障存活的差异无统计学意义，6个月生存及良好预后明显增高；症状性颅内出血显著增加，7 d内的病死率显著增高，但7 d至6个月的病死率显著降低，因此6个月时两组病死率完全一致，进一步分析显示，发病<3 h使用rt-PA明显获益，而>3 h者，获益差异无统计学意义[5]。值得强调的是,虽然该研究证实脑梗死的溶栓时间窗可以延迟到4.5 h,但这并不意味着医务人员可以将溶栓推迟至发病后4.5 h再进行。溶栓时间窗延长至4.5 h并不是指获得了更多的时间,而是为更多的患者争取了溶栓时机。“越早越好”“时间就是大脑”的基本原则并没有改变。

2 高 龄

高龄被认为是急性脑梗死静脉溶栓的禁忌证，但Alexandrov等[6]的一项研究却有相反的观点，他们将5817例急性脑梗死患者纳入统计范围，其中rt-PA静脉溶栓组1585例，安慰剂对照组4232例，有1192例的患者年龄>80岁，研究结果显示相比对照组，溶栓组的患者3个月后改良的Rankin评分较低(OR=1.39，P<0.0001，95%CI1.26～1.54)，而这种获益在年轻患者(OR=1.42，P<0.0001，95%CI1.26～1.59)和老年患者(OR=1.34，P=0.002，95%CI1.05～1.70)中是独立发生的，并且获益相同，此项研究说明高龄急性脑梗死患者相比年轻患者同样可在静脉溶栓中获益，那么其死亡风险是否会增加同样值得关注。Willey等[7]将112例年龄>80岁的发病在3 h内的急性脑梗死患者分为两组，对其中的31例患者进行rt-PA静脉溶栓治疗，通过调整年龄、性别、美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(national institute of health stroke scale，NIHSS)后，结果显示，>80岁的静脉溶栓患者并不增加病死率(OR=1.2，P<0.05，95%CI0.3～4.3)。既往将年龄>80岁作为静脉溶栓的禁忌证，高龄确实是可以增加静脉溶栓失败的风险，但根据大量的静脉溶栓经验，年龄>80岁不应成为静脉溶栓的禁忌证。目前还未找到任何生物因素能够解释静脉rt-PA溶栓与年龄之间的关系，年龄对于静脉溶栓效果的影响需要更多的研究去探讨。

3 心房颤动

脑栓塞最常见的病因是心房颤动，那么心房颤动如何影响静脉溶栓还不明确，Kimura等[8]对85例脑梗死患者进行3 h内rt-PA静脉溶栓，其中心房颤动组44例，无心房颤动组41例，结果心房颤动组无论是7 d的NIHSS还是3个月的改良Rankin量表评分均较无心房颤动组差。心房颤动影响静脉溶栓早期疗效，其可能的解释是:①与心房颤动有关的脑梗死倾向于发生大血管的闭塞，而静脉溶栓剂难以使这些大血管的血栓快速溶解，静脉溶栓早期血管再通率低[9]；②心房颤动是脑梗死静脉溶栓后症状性脑出血的独立危险因素[10]。但也有研究认为，合并心房颤动并不是rt-PA静脉溶栓后颅内出血转换的独立危险因素[11]。最新的第三次国际卒中试验研究共纳入3035例，其中合并心房颤动者高达909例，合并心房颤动患者接受rt-PA静脉溶栓后的获益至少不差于非心房颤动者[5]。心房颤动并不是静脉溶栓治疗的排除标准，但心房颤动给静脉溶栓治疗带来的影响尚存在争论，虽然其负面影响可能并不大，但对于心房颤动影响静脉溶栓疗效机制的研究意义深远。

4 高血压

静脉溶栓期间如何控制血压是神经科医师面对的重要问题，使其控制在什么水平是最安全的。德国和斯洛伐克的一项研究显示，静脉溶栓之前和期间，血压超标(收缩压>185 mm Hg 或舒张压>110 mm Hg)的情况很常见，但无论是血压超标的频率或是血压水平均不能预测脑出血或症状性脑出血，血压超标都是静脉溶栓的禁忌证，这项研究放宽了静脉溶栓的入选标准，但却不能完全放松对溶栓之间和期间的血压管理，尽量将血压控制在185/110 mm Hg以下[12]。Butcher等[13]对97例接受rt-PA溶栓治疗后的患者进行血压等监测，其中有颅内出血和无颅内出血的急性脑梗死患者的基线血压无差异，该研究发现脑实质出血性并发症与静脉溶栓后24 h平均动脉压升高相关。由上可见，在静脉溶栓前及其过程中血压水平并不能预测脑出血，在静脉溶栓后，血压的升高却是可以预测颅内出血转化[5]，但是对于接受静脉溶栓的患者，积极的血压监测和控制是必须的，将全程血压控制在185/110 mm Hg以下可以减少静脉溶栓后颅内出血的发生。

5 高血糖

急性脑梗死患者静脉溶栓前存在的高血糖(空腹血糖>6.1 mmol/L或随机血糖>8.0 mmol/L)对溶栓后的神经功能恢复有不利的影响。有研究显示,高血糖是症状性颅内出血的独立危险因素[14]，同时Lansberg等[15]发现高血糖是不良临床预后的危险因素。Alvarez-Sabín等[16]的研究发现，对于梗死面积中等的患者，血糖升高者较血糖正常者的再灌注后梗死灶面积扩大3倍，说明应用rt-PA治疗合并高血糖的急性脑梗死患者，早期再灌注风险明显增加。可见，入院血糖及糖尿病史与溶栓后临床转归情况相关。但是，还需要随机对照证据确定溶栓时严格血糖控制对临床转归的重要性。

6 溶栓前病情

溶栓前脑梗死严重程度对溶栓预后的影响已被多个研究证实，溶栓前NIHSS越高，即溶栓前脑梗死越严重，溶栓效果越差[17]。对急性脑梗死溶栓安全性检测观察研究中影响预后的预测因子的多因素分析发现，溶栓前NIHSS是影响良好恢复的最重要预测因子[12]。那么，对于轻型或症状快速改善的急性脑梗死，美国大宗卒中登记资料显示，轻型或症状快速改善的急性脑梗死患者如果不接受rt-PA治疗，有近1/3的患者将出现远期不良结局[18]，提示应重视对该类患者的评估和关注，以筛查可能从溶栓获益的患者。既往所有溶栓随机对照研究均将轻型或症状快速改善的急性脑梗死(NIHSS<4分)作为排除标准，仅包含少数NIHSS<5分的轻型急性脑梗死患者。溶栓登记研究显示，NIHSS<5分的患者在3～4.5 h时间窗内接受rt-PA静脉溶栓后出现包括自发性颅内出血在内的不良预后风险很低[11]。对于严重急性脑梗死，the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS-Ⅲ)将NIHSS>25分和大面积梗死早期影像学征象(累计大脑中动脉1/3以上区域)视为严重急性脑梗死标准而排除在rt-PA静脉溶栓的指征之外[2]。然而，针对美国国立神经病和卒中研究所、ECASS-Ⅰ、ECASS-Ⅱ等研究的汇总分析发现即使其基线NIHSS>20分，其溶栓依然获益，获益程度并不劣于<20分者。总之，同样具有溶栓指征的患者，无论是从临床表现或是头部影像学改变，病情越轻，溶栓的预后越好，对于轻型或严重急性脑梗死，根据患者的具体情况也要给予积极的静脉溶栓治疗。

7 溶栓后早期影像学变化

通过急性脑梗死患者静脉溶栓后影像学的改变来预测临床预后逐渐受到重视。Singer等[19]研究发现，静脉溶栓后颅内出血率的增加伴随着溶栓前磁共振弥散成像梗死体积的增大，这就说明静脉溶栓前头部磁共振影像学的情况同样可以预测临床预后。国外最新有报道称，核磁共振早期的扫描结果、溶栓治疗后早期病情的情况是影响溶栓治疗效果的独立因素，早期的磁共振成像损害面积的增长是独立预测不良溶栓预后的因素，还可能成为一个潜在的预测急性脑梗死溶栓治疗后临床效果的指标[20]。由此可见，静脉溶栓后早期磁共振梗死体积的增大可以预测远期较坏的临床预后，那么通过早期的监测，在发现有梗死体积增大时，可以提前给予某种临床干预，以逆转不良临床预后，这是尽早弥补静脉溶栓带来可能的较差临床预后的较好途径。

8 肥 胖

有研究将体质量指数≥30 kg/m2定义为肥胖，而将体质量指数<30 kg/m2分为非肥胖，将304例接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者分为肥胖组和非肥胖组，定义较好预后为改良的Rankin评分是0或1分，结果显示，肥胖患者比非肥胖患者的较好预后要低，且肥胖患者比非肥胖患者有较高的病死率[21]。肥胖患者接受静脉溶栓后有较差临床预后的原因是：①肥胖患者会促进炎症和血栓形成。肥胖和代谢综合征有着密切的关系，有研究显示，有代谢综合征的患者比没有的患者大脑中动脉血管再通率更低[22]；②肥胖患者更容易出现住院期间的并发症，如静脉血栓栓塞[23]。然而，Hassan等[24]对全美国2002～2009年所有登记的静脉溶栓患者进行肥胖与静脉溶栓临床预后相关性的研究，结果显示：肥胖患者比非肥胖患者有较低的颅内出血率，同时肥胖患者不但有较低的院内病死率(OR=0.6，P=0.001，95%CI0.5～0.8)，而且还降低了中度到重度的残疾率(OR=1.2，P=0.03，95%CI1.01～1.3)，认为肥胖患者可能是通过降低静脉溶栓的颅内出血率来获得较高的生存率。可见，肥胖对于静脉溶栓疗效的影响目前尚存在争论，但对于肥胖患者是否可以降低静脉溶栓后颅内出血的风险需要去验证，如果确实存在，那么其机制应是关注的重点。

9 其 他

除上述提到的影响静脉溶栓疗效的因素外，仍有凝血因子、吸烟、性别、饮酒、高血压病史、糖尿病史、溶栓药物用量等因素对静脉溶栓的影响尚未阐明，因此在临床应用过程中应持谨慎态度，并且密切监测接受静脉溶栓患者的NIHSS。

10 结 语

对急性脑梗死患者，最有效的治疗方法是溶栓治疗，大量的研究致力于分析静脉溶栓的影响因素，尽可能提高静脉溶栓治疗的有效率和安全性。通过对影响因素的分析研究，逐渐建立一种全新的个体化的静脉溶栓纳入标准。在以后的临床实践和研究中，要高度寻求个体差异，尽可能把急性脑梗死患者的特殊情况区分开来。在尽可能的溶通血管和保证临床治疗效果的基础上，尽量避免并发症的发生，这是一个矛盾的问题，但也就是在这个矛盾的运行中找到了个性化的治疗，尽可能地给患者解除痛苦。

[1] The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[2] Hacke W,Kaste M,Bluhmki E，etal.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359(13):1317-1329.

[3] Edlow JA,Smith EE,Stead LG,etal.Clinical Policy:Use of intravenous tPA for the management of acute ischemic stroke in the emergency department[J].Ann Emerg Med,2013,61(2):225-243.

[4] Lee KR,Bluhmki E,von Kummer R,etal.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS,ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J].Lancet,2010,375(9727):1695-1703.

[5] ST-3 collaborative group,Sandercock P,Wardlaw JM,etal.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke(the third international stroke trial [IST-3]):a randomized controlled trial[J].Lancet,2012,379(9834):2352-2363.

[6] Alexandrov A,Bath PW,Bluhmki E,etal.Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke:a controlled comparison in patients from the Virtual International Stroke Trials Archive(VISTA)[J].Stroke,2010,41(12):2840-2848.

[7] Willey JZ,Petersen N,Dhamoon MS,etal.Safety of thrombolysis in patients over the age of 80[J].Neurologist,2012,18(2):99-101.

[8] Kimura K,Iguchi Y,Shibazaki K,etal.Ⅳ t-PA therapy in acute stroke patients with atrial fibrillation[J].Neurol Sci,2009,276(1/2):6-8.

[9] Tomsick TA,Khatri P,Jovin T,etal.Equipoise among recanalization strategies[J].Neurology,2010,74(13):1069-1076.

[10] Wahlgren N,Ahmed N,Eriksson N,etal.Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials:Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST)[J].Stroke,2008,39(12):3316-3322.

[11] Ahmed N,Wahlgren N,Grond M,etal.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5h after an acute stroke:an updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol,2010,9(9):866-874.

[12] Kellert L,Rocco A,Sykora M,etal.Frequency of increased blood pressure levels during systemic thrombolysis and risk of intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2011,42(6):1702-1706.

[13] Butcher K,Christensen S,Parsons M,etal.Postthrombolysis blood pressure elevation is associated with hemorrhagic transformation[J].Stroke,2010,41(1):72-77.

[14] Longstreth WT Jr,Katz R,Tirschwell DL,etal.Intravenous tissue plasminogen activator and stroke in the elderly[J].Am J Emerg Med,2010,28(3):359-363.

[15] Lansberg MG,Albers GW,Wijman CA.Symptomatic intracerebral hemorrhage following thrombolytic therapy for acute ischemic stroke:a review of the risk factors[J].Cerebrovasc Dis,2007,24(1):1-10.

[16] Alvarez-Sabín J,Molina CA,Montaner J,etal.Effects of admission hyperglycemia on stroke outcome in reperfused tissue plasminogen activator—treated patients[J].Stroke,2003,34(5):1235-1241.

[17] Micieli G,Marcheselli S,Tosi PA.Safety and efficacy of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5(1):397-409.

[18] Smith EE,Fonarow GC,Reeves MJ,etal.Outcomes in mild or rapidly improving stroke not treated with intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator:findings from Get With The Guideline-Stroke[J].Stroke,2011,42(11):3110-3115.

[19] Singer OC,Humpich MC,Fiehler J,etal.Risk for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis assessed by diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J].Ann Neurol,2008,63(1):52-60.

[20] Cho KH,Kwon SU,Lee DH,etal.Early infarct growth predicts long-term clinical outcome after thrombolysis[J].Neurol Sci,2012,316(1/2):99-103.

[21] Sarikaya H,Elmas F,Arnold M,etal.Impact of obesity on stroke outcome after intravenous thrombolysis[J].Stroke,2011,42(8):2330-2332.

[22] Arenillas JF,Ispierto L,Millan M,etal.Metabolic syndrome and resistance to Ⅳ thrombolysis in middle cerebral artery ischemic stroke[J].Neurology,2008,71(3):190-195.

[23] Stein PD,Beemath A,Olson RE.Obesity as a risk factor in venous thromboembolism[J].Am J Med,2005,118(9):978-980.

[24] Hassan AE,Chaudhry SA,Jani V,etal.Is there a decreased risk of intracerebral hemorrhage and mortality in obese patients treated with intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke?[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(4):545-549.