苯磺酸左旋氨氯地平治疗高血压及临床应用展望

洪 刘(综述)，刘廷筑，吴立荣(审校)

(1.贵阳医学院附属医院心内科，贵阳 550001； 2.贵阳医学院附属贵阳市第一人民医院心内科，贵阳 550001)

中国高血压防治指南2010(新版指南)指出，钙拮抗剂是中国高血压人群降压治疗有效证据最充分的一类药，采用了我国在高血压领域研究的大量证据，具有鲜明的中国特色[1]。苯磺酸左旋氨氯地平和人血清白蛋白的相互作用中，人血清白蛋白作为载体固有的特异性比和特异度都较高，具有高的亲和力和特异性，并且能进行有效的药物释放使其履行特定的生物学活性[2]。苯磺酸左旋氨氯地平目前临床上已经被广泛应用,通过国内外基础及临床研究发现能同时舒张肾出球及入球小动脉，能有效控制老年性高血压(特别是肾性高血压)。该药具有谷峰比值高、半衰期长、副作用小等特点。

1 苯磺酸左旋氨氯地平对高血压的影响

苯磺酸左旋氨氯地平可以直接松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉，产生降压作用，其降压持久，药物不良反应率低于氨氯地平。长期以来，苯磺酸左旋氨氯地平在高血压中治疗中发挥着重要作用。胡大一等[3]以轻中度高血压患者为研究对象，治疗8周后苯磺酸左旋氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组的收缩压均显著降低，两组药物治疗的有效率分别为84.91%、77.45%，苯磺酸左旋氨氯地平组与苯磺酸氨氯地平组血压降低幅度差异无统计学意义，本试验还观察了血压水平与药物漏服之间的影响，结果药物漏服24 h和48 h后，两组患者的收缩压和舒张压均有相应增高，但仍<140/90 mm Hg，结果表明，苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地能很好地降低血压，长期应用后，偶尔漏服仍能很好的维持降压效果。Pathak等[4]以轻中度高血压患者作为受试者的试验研究发现，氨氯地平(5 mg/d)与左旋氨氯地平(2.5 mg/d)具有相似降压作用。Kim等[5]以轻中度高血压患者为对象进行的研究显示，左旋氨氯地平(2.5 mg/d)降压作用和其他三代钙通道阻滞剂相同。2007年，印度研究人员在左旋氨氯地平临床应用后所进行的研究进一步论证了以前的研究结果[6]。

心脑血管事件与高血压的昼夜节律变化关系密切。苯磺酸左旋氨氯地平的半衰期达49.6 h，口服吸收缓慢，谷峰比值高。其谷峰比值比较符合“时间治疗学”[7]。Gui等[8]通过对易卒中自发性高血压大鼠和去窦弓神经大鼠应用左旋氨氯地平和比索洛尔实验，将自发性高血压大鼠组和去窦弓神经大鼠组分别分成实验组和对照组，实验组均联合应用左旋氨氯地平和比索洛尔，对照组单独应用苯磺酸左旋氨氯地平，在接受药物组合治疗的去窦弓神经大鼠的实验组大鼠梗死面积较对照组小，结果显示，苯磺酸左旋氨氯地平能有效降低自发性高血压大鼠和去窦弓神经大鼠的收缩压，增加压力反射敏感性和降低收缩压变异性，左旋氨氯地平与比索洛尔联合使用能较好地预防卒中。周荣等[9]在研究苯磺酸左旋氨氯地平24 h收缩压变异性中，发现治疗前后分别为(14.9±3.1) mm Hg和(11.2±2.8) mm Hg，结果在血压变异性的控制方面，苯磺酸左旋氨氯地平不仅能显著降低老年患者的血压，还能将非杓型血压向杓型血压转变，恢复血压的昼夜节律，并且能降低血压的变异性，从而预防靶器官损伤，是一种非常理想的治疗高血压一线药物。

2 苯磺酸左旋氨氯地平对血管内皮细胞功能及动脉内膜-中膜影响

血管内皮细胞生长因子是一种特异作用于血管内皮细胞的强有力、多功能细胞因子，可促进血管内皮细胞增生、分裂，使血管通透性增加并且促使新血管生成，是反映血管内皮增殖性和通透性的有效指标。余慧文等[10]研究显示，血管内皮细胞生长因子在高血压心血管重构中起着主要作用，患者应用左旋氨氯地平治疗8周后血管内皮细胞生长因子显著降低，表明左旋氨氯地平不仅具有降压作用，还具有心血管重塑的逆转功能。杨永梅[11]研究中用7.5 MHz线阵探头检测颈动脉平均内膜中层厚度，治疗前颈动脉平均内膜中层厚度为(1.03±0.13) mm治疗后颈动脉平均内膜中层厚度为(0.83±0.17) mm，表明苯磺酸左旋氨氯地具有逆转颈动脉平均内膜中层厚度增加的作用，进而延缓动脉硬化的进程。血管内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化发生的初发事件，防治心脑血管疾病的重要措施是防治动脉粥样硬化。金爱萍等[12]研究提示，苯磺酸左旋氨氯地平降压治疗同时升高脂联素水平、延缓高血压患者的动脉病变。大量研究证明，第三代钙拮抗剂在延缓颈动脉粥样硬化进展中具有重要作用。

3 苯磺酸左旋氨氯地平对心脏结构和功能作用

血压持续升高、外周阻力逐渐增大，心肌处于超负荷状态，心室壁张力升高，交感神经的兴奋性增加，儿茶酚胺类物质的释放刺激合成心肌细胞蛋白质，心肌细胞间的胶原纤维出现增生，继而左心室壁开始增厚、心脏向心型增大及心脏重量增加，最终导致心律失常和心功能不全。左旋氨氯地平使左心室肥厚逆转的机制可能是持续阻滞细胞钙离子内流，进而使细胞的兴奋-收缩耦联受到抑制，使血中内皮素降低、降钙素基因相关肽升高、减少心脏做功；钠盐排出增加使肾上腺素的活性降低，降低儿茶酚胺对心肌刺激；使血管紧张素Ⅱ对心肌蛋白刺激作用被阻断，心肌细胞的肥大减少并减少心肌间质的生成。庞志华等[13]在研究中以左心室各项指标(包括室间隔舒张末期厚度、左心室舒张末期内径、左心室后壁舒张末期厚度)，根据Devereux公式计算左心室重量指数和左心室重量，左心室肥厚的诊断指标为左心室重量指数男>134 g/m2，女>110 g/m2，治疗24周后左心室以上各项指标比较均显著改善，差异有统计学意义。在余慧文等[14]的研究中，62例原发性高血压患者根据左心质量指数分左心肥厚组30例和非肥厚组32例，均给予苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d。治疗1年后，两组患者的左心室质量指数均有下降，提示左旋氨氯地平治疗可有效逆转左心室肥厚。孙国强等[15]研究发现，观察组患者用左旋氨氯地平联合培哚普利治疗后，舒张末期左心室后壁厚度、舒张末期室间隔厚度、左心室舒张末期内径及左心室重量指数水平均显著低于同期单独用左旋氨氯地平的对照组(P<0.05)，表明左旋氨氯地平联合血管紧张素转换酶抑制剂药物治疗老年高血压合并左心室肥厚具有协同效应，能够显著降低血压，逆转左心室肥厚。

4 苯磺酸左旋氨氯地平对肾功能影响

苯磺酸左旋氨氯地平对肾脏起保护作用的机制主要为扩张肾小球出球小动脉和入球小动脉，提高肾脏血流量，减少自由基形成，能有效地抑制肾小球基膜肥大和增生，使蛋白尿生成减少。贾建朋等[16]利用对原发性高血压患者肾功能影响相关研究，观察到利用苯磺酸左旋氨氯地平治疗8周后，肾小球滤过率显著升高，因此长期应用苯磺酸左旋氨氯地平可在平稳降压的同时，有效地降低高血压造成的早期肾损害。陈源源等[17]在左旋氨氯地平对血压控制不良患者微量白蛋白尿逆转作用的研究中，利用左旋氨氯地平和氢氯噻嗪干预12周后，左旋氨氯地平组35例患者和氢氯噻嗪组27例患者血压达标，有效率分别为67.3%、64.3%，高血压伴微量白蛋白尿转阴率分别为53.8%、19.0%(P<0.05)；血压<140/90 mm Hg，微量白蛋白尿下降≥3O%的比例分别为80.8%和64.3%(P<0.05)，表明血管紧张素阻滞剂联合钙通道阻滞剂或利尿剂的治疗方案，在降低血压以及达标率方面无显著差异，但联合左旋氨氯地平在降低微量白蛋白尿方面明显优于联合利尿剂方案。王宏等[18]研究显示，高血压患者经左旋氨氯地平治疗后，患者血压显著下降，并且血、尿微球蛋白显著下降，表明左旋氨氯地平对肾脏有保护作用。

5 苯磺酸左旋氨氯地平药物相关不良反应

左旋氨氯地平不良反应较轻，发生率较苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等药物显著降低。马春华等[19]研究发现，左旋氨氯地平不良反应少于氨氯地平，两药均可使红细胞和血红蛋白水平有所上升，患者应用左旋氨氯地平2.5 mg，血钾水平有所下降，其发生机制有待于研究。左旋氨氯地平的耐受性好，头痛、头晕、疲劳、失眠、水肿、腹痛、心悸、面红等不良反应较少见；皮疹、瘙痒、呼吸困难、消化不良、肌肉痉挛和乏力极少见，该药极少有胸痛和心肌梗死等不良反应发生。近年相关国外报道，大剂量使用氨氯地平可引起牙龈肥大[20]。我国还未发现相关左旋氨氯地平引起牙龈肥大的报道。

6 小 结

苯磺酸左旋氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙通道阻滞药的代表产品，2001年国家食品药品监督管理局批准该药上市。由于苯磺酸左旋氨氯地平采用手性药物现代拆分技术，去除氨氯地平中的右旋部分，使其左旋体得以保留，该药物作用时间长、谷峰比值高、副作用小，是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物，现已作为一线用药，广泛地应用心脑血管疾病的治疗。随着对苯磺酸左旋氨氯地平有效作用机制的不断深入研究，未来可以发掘出更为深层次的临床应用效果。

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