老年钙化瓣膜病的研究新进展

许 梦(综述)，王 红(审校)

(新疆医科大学附属医院干部病房内三科，乌鲁木齐 830000)

随着中国老龄化的到来，老年患者的人数日益增多。老年患者的疾病也越来越受到重视，老年钙化瓣膜病是与年龄密切相关的疾病。研究该病的发病机制及相关危险因素，可从中发现其相关治疗及预防措施。老年钙化瓣膜病目前无确切有效的药物治疗方法，临床主要以控制危险因素为主。药物研究如他汀类药物、肾素-血管紧张素系统抑制药物及抗骨质疏松药物等较多，有望成为药物治疗方法。值得一提的是，近年来经皮瓣膜置换术在治疗上获得重大进展，尤其是对于有瓣膜置换指征但年龄较大不适合开胸手术的患者，有望成为主要的治疗方法。

1 发病机制

老年钙化性心脏瓣膜病发病的确切机制尚未完全阐明，也未达成完全共识，传统观念认为是“退行性”改变，是机体老化的一种体现，是退行性钙磷沉积的不可修复过程，其瓣膜的破坏是机械性磨损所致，而现在研究观点认为钙化性瓣膜病并非年龄增大而导致的不可避免的退行性结果，可能存在一个复杂的内在机制发挥作用，并提出以下几个学说。

1.1慢性炎症学说 多数学者认为心脏瓣膜发生炎症的机制为瓣膜长期经受血流的冲击、摩擦力及机械应力的作用而导致内皮损伤[1]。本病主动脉瓣内膜开始逐渐增厚，一般左侧重于右侧。早期的病理表现包括基膜断裂、炎性细胞(巨噬细胞和T淋巴细胞)移行、散在T淋巴细胞及少量的平滑肌细胞组成的炎性浸润。Helske等[2]还观察到大量的被激活的肥大细胞通过释放炎性介质、细胞趋化因子、生长因子和水解酶等发挥活性作用，而这些被激活的肥大细胞聚集于狭窄的主动脉瓣。在Fox等[3]的研究中也显示，瓣膜钙化患者的炎性标志物水平升高。Coté等[4]选取285个经过主动脉瓣膜置换术的钙化主动脉瓣疾病的患者的瓣膜，其中81例瓣膜有慢性炎症的浸润，研究证实慢性炎症与钙化瓣膜病发生、发展相关，且白细胞的浓度与瓣膜狭窄程度相关。Edvinsson等[5]研究76例经过外科主瓣膜置换患者的瓣膜的肺炎衣原体检测，发现肺炎衣原体参与主动脉瓣膜狭窄的发展机制。表明慢性炎症与钙化瓣膜病发生、发展相关。

1.2骨相似形成学说 主动脉瓣膜钙化是一个与骨质形成相似的过程。Steiner等[6]研究了1177例行外科瓣膜切除患者的瓣膜，发现128例患者的瓣膜有骨和软骨形成(骨上皮化生和异位骨化)，其中119例为主动脉瓣瓣膜，余下的9例为二尖瓣瓣膜。Kaden等[7]研究发现，破骨细胞分化因子在钙化的主动脉瓣瓣膜中表达增强，而骨保护素在钙化的主动脉瓣中表达降低。破骨细胞分化因子促进主动脉瓣中基质钙化,并且诱导成骨细胞相关基因的表达。同时增强基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)1、MMP-2及碱性磷酸酶的活性可以促进骨钙素的表达和基质钙化。碱性磷酸酶是骨和软骨形成过程中的重要物质。此实验表明，破骨细胞分化因子升高、碱性磷酸酶活性增高、骨保护素降低可促进主动脉瓣钙化。王从容等[8]观察18例死亡24 h以内的心脏瓣膜，发现碱性磷酸酶阳性物表达在钙化的瓣膜病中较高。以上研究均表明主动脉瓣膜钙化过程是一个骨相似形成过程。

1.3细胞外基质重构学说 Fondard等[9]对钙化的瓣膜进行实验时发现细胞外基质重构会导致成纤维细胞大量增殖，胶原纤维发生增生、融合、交联、弹性纤维断裂分层，心脏瓣膜纤维层增厚，瓣膜失去弹性继而使瓣膜发生退行性改变。MMPs在细胞外基质重构中有重要作用，其中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-12均在主动脉瓣钙化中发挥作用。正常组织MMPs的活性被相应的抑制剂所抑制，MMPs与其相应的抑制剂保持平衡使细胞外基质保持完整，而狭窄的瓣膜MMPs与其相应的抑制剂之间的平衡被打破，继而发生瓣膜钙化[10]。体外培养细胞的实验进一步证实炎性细胞因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等)影响了MMP-2的活性，由此推测炎性介质调控了细胞外基质的重构[11]。

1.4脂质异常沉积学说 老年钙化瓣膜病在高脂血症患者中更容易发生，病变的早期及持续进展中的组织学检查发现脂质及吞噬了脂质的泡沫细胞大量聚集在钙化瓣膜中。Olsson等[12]研究发现,在病变的瓣膜细胞外的脂质与氧化性低密度脂蛋白聚集在钙盐沉积区域、内皮下及深层纤维组织。推测脂质及氧化性低密度脂蛋白作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞同时激活炎性细胞,并启动了瓣膜钙化的过程。故推测钙化瓣膜病可能与脂质的异常沉积后引起瓣膜组织的变性、进一步导致钙盐沉积有关。

1.5血管形成学说 Rajamannan等[13]的组织分析学研究发现，血管内皮生长因子、骨桥蛋白和骨钙素等骨基质蛋白在钙化的主动脉瓣狭窄患者中表达，并且有多支血管长入瓣膜。Chalajour等[14]研究报道,在老年钙化性瓣膜中新生的毛细血管组织内层细胞表达CD31、CD34、血管假性血友病因子等内皮源性标志物，内皮生长因子Ⅱ型受体、血管生成素酪氨酸激酶受体等血管生成标志物，并且平滑肌肌动蛋白染色阳性，提示可能是间质细胞形成钙化瓣膜病的血管。在血管生成因子的作用下迁移聚集参与新生血管形成。血管发生及血管生长因子存在是骨骼生长发育及骨折愈合的必备条件，这为成骨及软骨内骨化创造了有利条件，并且也为炎性介质及脂质沉积创造有利条件。

1.6肾素-血管紧张素系统学说 Helske等[15]研究发现,在瓣膜钙化狭窄发展过程中，促纤维系统(血管紧张素转化酶、糜蛋白酶和组织蛋白酶G)激活，狭窄的钙化瓣膜中降解缓激肽的中性内肽酶被激活，而缓激肽为抗纤维系统效应分子。另有研究发现,在钙化瓣膜病患者的病损处，血管紧张肽Ⅰ转化酶、血管紧张素Ⅱ及其Ⅰ型受体与载脂蛋白B共同表达，由此O′Brien等[16]认为是低密度脂蛋白携带血管紧张肽Ⅰ转化酶进入瓣膜病损处。由此推测肾素-血管紧张素系统在瓣膜钙化狭窄过程中起推动作用。

1.7凋亡微环境学说 Matsumoto等[17]发现，在钙化瓣膜组织中内皮功能受损、胱天蛋白酶3活性显著增高，而胱天蛋白酶3在引起细胞凋亡的级联反应中具有重要意义。由此推测,可能为受损的内皮细胞内钙离子升高，触发了凋亡级联反应导致内皮细胞凋亡，从而破坏内皮的完整性，形成凋亡微环境。同时成纤维细胞完整性的破坏也是细胞凋亡的结果之一，其形成的细胞碎片为心脏瓣膜提供大量钙结合物质。Proudfoot等[18]在体外培养中发现,凋亡小体在其膜保持完整性的情况下有聚集钙离子的作用。由此推测,细胞凋亡微环境破坏了内皮的完整性，增加了钙沉积到瓣膜组织的机会，推进心脏瓣膜钙化进程。

2 危险因素

钙化瓣膜病的发病机制尚不确切，综合各文献归纳最主要的危险因素为年龄，钙化瓣膜病是与年龄增长呈正相关的退行性病变，其发病率、受累的范围和程度都随年龄的增加而增加。除年龄外，钙化瓣膜病的临床危险因素还包括高血压、吸烟、高胆固醇血症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、肾衰竭、骨质疏松、钙磷代谢及其调节激素(维生素D及甲状旁腺素)紊乱等。近期有文献报道钙化瓣膜病还与遗传因素有关[19]，也有报道研究指出钙化狭窄的瓣膜病还与遗传性脂蛋白异常、跨膜受体蛋白1受体突变、维生素D受体的等位基因B、白细胞介素10的基因多形性有关；雌激素受体α基因可能与绝经后妇女瓣膜钙化有关[20-21]。

3 治疗进展

对于钙化性瓣膜病，针对无症状者目前尚无特殊的处理手段，对于有症状或极重度的无症状钙化瓣膜病患者，外科换瓣仍是目前最主要的治疗手段。然而,严重的钙化瓣膜病患者常由于年龄偏大、心脏功能差、全身状态不良等原因无法耐受外科开胸换瓣手术，且其开胸手术具有较高的并发症及死亡风险。因此，药物治疗、经导管瓣膜置换术等一些新的治疗手段被人们所提及。

3.1抗骨质疏松药物治疗 Skolnick等[22]报道，抗骨质疏松药物可延缓主动脉瓣狭窄的进展。Sterbakova等[23]在一项回顾性分析中，发现抗骨质疏松药物二膦酸盐可延缓轻度主动脉瓣狭窄的进展。

3.2他汀类药物治疗 RAAVE研究[24]结果显示，他汀类药物能减缓钙化瓣膜病的进展，但是新近的大规模前瞻性SALTIRE[25]和SEAS[26]研究显示，他汀类药物不能阻止钙化瓣膜病的进展，这可能与试验对象不同有关，RAAVE研究[24]的对象通常都合并有使用他汀类药物指征,如冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂症患者，而SALTIRE[25]和SEAS[26]研究的对象大都为钙化瓣膜病晚期的患者。近期的一项随机双盲对照研究发现，他汀类药物可延缓先天性主动脉瓣狭窄的发展[27]。由此推测，可能在钙化瓣膜病早期应用他汀类药物效果较好，钙化瓣膜病较重的患者应用他汀类药物无显著获益。

3.3肾素-血管紧张素药物治疗 Elder等[28]、Nadir等[29]研究发现,肾素-血管紧张素系统抑制剂药物可显著降低主动脉瓣狭窄患者的全因病死率及心血管事件的发生风险。

3.4经皮瓣膜置换术治疗 钙化性瓣膜病最常受累瓣膜为主动脉瓣及二尖瓣。近年来，经皮瓣膜置换术在治疗上获得重大进展,尤其是经皮主动脉瓣置换术进展较大，经皮二尖瓣置换术目前人体试验尚无开展。自2000年Bonhoeffer等[30]实施首例经皮肺动脉瓣置换术后，经皮瓣膜置换术发展迅速，2002年，Cribier等[31]实施首例经导管主动脉瓣膜置换术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)，截止目前全球TAVI术已超过35 000例。

新近报道的病例数也越来越多。TAVI所用的带瓣膜支架已经历三代，目前第三代的主要产品为两种：一种是仅能逆行操作的CoreValve瓣膜支架；另一种是既可以顺行又可以逆行操作的Edwars Sapien瓣膜支架。置入的途径主要经过心尖部、股动脉、锁骨下及主动脉。TAVI入选的标准参照国际指南[32]：老年患者合并严重的主动脉狭窄(瓣口面积<1 cm2)，预期手术病死率较高(欧洲心脏手术风险评估系统评分≥20%，或胸外科医师协会评分≥10%)，解剖上适合TAVI的患者(主要为瓣环的内径、外周径在合适范围)。其次对那些曾经行外科主动脉瓣置换、目前主动脉瓣已经退化、且再次行外科手术风险较大的老年患者，许多心脏中心已经开展瓣中瓣技术[33]。TAVI的主要并发症为需要置入起搏器的房室传导阻滞、脑卒中及局部血管并发症。TAVI成功率很高(93.3%～98.4%)，30 d病死率为8.5%～12.7%，1年生存率为76.1%～84.2%[34]。考虑TAVI入选患者均为高危人群，故这样的病死率尚可以接受。我国于2010年由葛均波教授完成首例TAVI，国内还有阜外医院、解放军总医院及第二军医大学附属长海医院也相继成功开展了TAVI[35]。目前国内累计手术较少，主要存在的问题是手术器械昂贵(3～4万欧元)、手术技术难度大、社会总体观念落后等。但是，随着国外研究的进展、国外技术的引进及国产化器械的研发，相信TAVI在未来几年将在我国蓬勃发展。

4 小 结

随着钙化瓣膜病发病机制的逐渐澄清，不可修复理论逐渐被摒弃，针对治疗的研究也在进行，调脂药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂及抗骨质疏松药物近期研究较多，而抑制血管形成、抑制炎症、抑制凋亡、抑制基质重构也将成为研究的新热点。近年来，在治疗主动脉瓣狭窄方面取得突破性进展，有望成为外科手术禁忌、高危主动脉瓣狭窄患者及曾行外科换瓣手术需再次行换瓣术而高风险患者的主要治疗手段。

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