左心疾病相关性肺动脉高压的研究进展

赵梦华，石建平(综述)，陈海鱼(审校)

(邯郸市中心医院心内科，河北 邯郸，056001)

左心疾病是引起肺动脉高压最常见的病因，左心疾病导致的肺动脉高压主要是由于左心室或左心房充盈压增高所致[1]。左心疾病相关性肺动脉高压在肺动脉高压临床诊断分类中属于第二大类。既往风湿性二尖瓣疾病是左心疾病相关性肺动脉高压最常见的病因，而目前更为常见的病因是高血压和缺血性心脏病。已发生肺动脉高压的心功能不全患者预后较差，其病死率是不伴有肺动脉高压心功能不全患者的2倍多[2-3]。现对左心疾病相关性肺动脉高压的流行病学、病理生理学以及诊断和治疗研究进展给予综述。

1 流行病学

目前尚不清楚左心疾病相关性肺动脉高压特别是舒张功能不全所致的肺动脉高压的真实发病率。一项对超过1000例心功能不全患者的研究发现，79%(829/1049)的患者收缩期肺动脉压>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(超声心动图测定)[3]。舒张功能不全患者有较高的肺动脉高压发生率，依据使用诊断标准的不同，其发生率为50%～80%[4-5]。根据不同患者群和使用的不同诊断标准，收缩功能不全(左心室射血分数<50%)患者的肺动脉高压发生率为16%～63%[6]。肺动脉高压是二尖瓣疾病的常见并发症，根据疾病的严重程度约73%(214/295)的患者受到累及[7]。虽然主动脉瓣狭窄患者肺动脉高压的发生率低于二尖瓣狭窄患者，但仍高达30%～50%[8]。左心疾病所致的肺动脉高压患者一般预后较差，研究表明肺动脉高压是多种左心疾病患者病死率的独立预测因素[4]。

2 诊断标准

肺动脉高压指的是静息时经右心导管测定的平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg[9]。既往的肺动脉高压诊断标准包括运动诱发的肺动脉高压(运动时mPAP≥30 mm Hg)，但鉴于有关运动诱发的肺动脉高压的资料非常有限，故最近的肺动脉高压分类已不再包括运动诱发的肺动脉高压[10]。

根据血流动力学改变肺动脉高压还可分类为两组，即毛细血管前性和毛细血管后性肺动脉高压[11]。毛细血管前性肺动脉高压的定义为mPAP≥25 mm Hg，心输出量正常或减低时测定的肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤15 mm Hg。毛细血管后性肺动脉高压的定义为mPAP≥25 mm Hg，心输出量正常或减低时测定的PCWP>15 mm Hg。左心疾病相关性肺动脉高压属于毛细血管后性肺动脉高压。而毛细血管后性肺动脉高压又分为两个亚组：被动性肺动脉高压(跨肺动脉压梯度≤12 mm Hg)和主动性(不成比例)的肺动脉高压(跨肺动脉压梯度>12 mm Hg)[10]。

3 病理生理学改变

目前尚不完全清楚左心疾病所致肺动脉高压的发病机制，但很可能是由多种因素所致。左心疾病患者升高的左心房和(或)左心室充盈压可被动性地逆向传导至肺静脉，进而使肺动脉压升高。持续性升高的肺静脉压可造成肺循环功能的损害，并可导致肺静脉和肺动脉的病理性改变，包括小动脉的机化、远端肺动脉新生内膜形成和中层肥厚，从而导致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)的升高[12]。除了肺血管结构改变外，血管内皮功能损害也可导致血管活性介质，例如一氧化氮和内皮素1的功能不全和失衡，进而使血管平滑肌舒张功能受损。

左心疾病相关性肺动脉高压患者肺血管系统功能和结构的改变可通过测定肺动脉血流动力学参数而间接得到反映。在早期被动性阶段，升高的肺动脉压仅是由升高的左心室充盈压和(或)左心房充盈压逆向传导所致，虽然间接反映左心房压力的指标PCWP>15 mm Hg，但跨肺动脉压梯度和PVR仍在正常范围[11]。此阶段一般认为尚属可逆，但长期升高的PCWP可导致远端肺动脉和小动脉的病理改变，进而增加跨肺动脉压梯度(>15 mm Hg)和PVR，此阶段称为主动性或不成比例肺动脉高压，但可能仍属可逆[6]。

虽然研究已表明左心功能不全的严重程度与增加的肺动脉压存在相关性[6]，但心功能不全严重程度与肺动脉高压并不是简单的对应关系，因为在轻度和中度左心功能不全患者中也可发生显著升高的肺动脉高压[13]。最近有研究表明，肺动脉高压对心功能不全患者的全因和心血管病死率是一强预测因素[3]。发生主动性肺动脉高压后，肺动脉阻塞性病变和升高的肺动脉压导致右心室后负荷增加，右心室随后发生室壁肥厚以维持心输出量，但如果持续存在超负荷则最终发生右心室扩张、三尖瓣反流、右心室功能不可逆性损害[1]。

4 临床诊断

一些临床特征对提示可能是左心疾病相关性肺动脉高压常有所帮助，包括高龄(>65岁)、高血压、脉压增宽、肥胖、冠状动脉疾病、糖尿病和心房颤动[14]。由于肺动脉高压的临床表现常被基础左心疾病所掩盖，所以肺动脉高压的诊断往往可能发生延误。左心疾病相关性肺动脉高压的症状主要为肺动脉高压和左心疾病均较为常见的呼吸困难和乏力，患者也可表现为通常不发生于其他类型肺动脉高压的症状和体征，例如端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难。胸片可表现为肺瘀血、胸腔积液或肺水肿，心电图可有左心室肥厚的表现。但胸片和心动图均不具有特异性诊断价值。

多普勒超声心动图被推荐为筛查左心疾病相关性肺动脉高压的最佳工具。左心室功能不全的超声心动图表现包括左心房扩大、左心室肥厚和左心室充盈压升高。超声心动图可通过测定三尖瓣反流束的最大流速估算出收缩期肺动脉压。相对于采用左心室射血分数评估左心室收缩功能而言，虽然有数种超声心动图的异常表现可疑及左心室舒张功能不全，但超声心动图用于评估左心室舒张功能仍然非常困难。有研究表明采用二尖瓣早期充盈峰值流速(E)与舒张早期二尖瓣环流速(E′)的比率(E/E′比率)可较为可靠地估测左心房压[15]。但也有研究表明E/E′比率并不能可靠地反应PCWP的改变[16]。此外，超声心动图参数并不是在所有患者中均能较为容易地进行测定。因此，虽然超声心动图是非常有用的筛查工具，但确诊左心疾病相关性肺动脉高压仍然需要行右心导管检查[11]。

5 治 疗

5.1一般治疗 左心疾病相关性肺动脉高压的治疗主要是应给予治疗基础左心疾病的药物，例如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β阻滞剂等。如果是瓣膜性心脏病则应行外科手术，因为此不仅可以改善临床症状，部分患者还可以消除肺动脉高压[17]。尽管缺乏临床研究，目前仍推荐给予吸氧以逆转静息时的低氧血症。虽然有研究表明吸氧可降低肺动脉高压患者的PVR，但并没有随机临床试验支持长期吸氧可作为治疗肺动脉高压的有效方法[10]。终末期心功能不全并发肺动脉高压的患者应行心脏移植(轻度、可逆性肺动脉高压)或心肺联合移植(严重、不可逆性肺动脉高压)。

5.2肺动脉高压靶向药物治疗 目前尚不明确左心疾病相关性肺动脉高压患者给予肺动脉高压靶向药物治疗的有效性和安全性。由于在左心疾病相关性肺动脉高压患者中尚无成功使用肺动脉高压靶向药物治疗的随机对照试验，故在此组患者中目前不常规推荐给予肺动脉高压靶向药物治疗[6,11]。

5.2.1一氧化氮和前列环素 一氧化氮和前列环素是强有力的肺血管扩张剂，这两种药物理论上均可通过降低PVR和肺动脉压而迅速改善肺动脉血流动力学。在左心疾病相关性肺动脉高压患者中虽然吸入一氧化氮可降低PVR，但可明显增加左心室充盈压。对严重左心功能不全患者静脉给予依前列醇的试验由于依前列醇组患者有增加病死率的趋势而被提前终止[10]。

5.2.2内皮素1受体拮抗剂 最初的小规模研究表明内皮素1受体拮抗剂(波生坦)可改善mPAP、右心房压、PCWP和心输出量[18]。但波生坦用于治疗慢性心力衰竭的大规模试验结果很令人失望，不但未见治疗获益，而且明显加重患者心功能不全症状以及有较多的不良事件，故被提前终止[19]。

5.2.3磷酸二酯酶5抑制剂 慢性心功能不全患者给予西地那非治疗后可迅速降低PVR和肺动脉压，并可改善内皮依赖血流介导的肺血管扩张[20]。较长期的研究结果已表明西地那非治疗左心舒张功能不全并发肺动脉高压患者的有效性和较好的耐受性[21]。最近对44例左心舒张功能不全并发肺动脉高压患者比较西地那非与安慰剂治疗的研究结果表明，西地那非可明显改善PCWP、右心室功能，增加三尖瓣环收缩期位移和射血分数，降低右心房压，这些有益的作用可维持12个月[22]。但到目前为止尚缺乏评估磷酸二酯酶5抑制剂用于左心疾病相关性肺动脉高压患者风险获益比的多中心、国际随机对照研究。现已有对磷酸二酯酶5抑制剂治疗左心疾病相关性肺动脉高压患者可诱发猝死的担心[23]。

6 结 语

左心疾病并发的肺动脉高压起源于可使左心充盈压增高的疾患，包括左心室收缩和舒张功能不全以及左心瓣膜疾病。升高的左心充盈压可导致肺血管系统一系列病理改变，最终影响右心功能。肺动脉高压是左心疾病的一种常见并发症。而左心疾病相关性肺动脉高压的诊断和治疗均较为困难。到目前为止，针对肺动脉高压的大部分治疗措施并未显示出阳性结果，虽然磷酸二酯酶5抑制剂呈现出有希望的结果，但并不推荐用于左心疾病相关性肺动脉高压患者的常规治疗。今后需要对左心疾病相关性肺动脉高压的发病机制和治疗给予进一步的研究。

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