老年亚临床甲状腺功能减退症与骨质疏松的研究进展

孙喜凤(综述)，梁 杰(审校)

(新疆医科大学第一附属医院干部综合内科，乌鲁木齐 830054)

亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)是以血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌过高及游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸正常为主要特点。骨质疏松是一种全身代谢性骨骼疾病，以骨量减少、骨的微细结构破坏为特征，导致骨脆性增加，容易发生骨折。亚临床甲减发病率与年龄、性别、体质量指数、膳食碘摄入量、种族及血清TSH相关。在老年人(≥65岁)中约80%的患者4年内发展为临床甲减[1]。一些临床研究结果表明，亚临床甲减不仅能导致血脂异常[2-3]、动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心功能不全等，而且对骨质疏松也有一定的影响。现就亚临床甲减与骨质疏松的相关性研究进展综述如下。

1 亚临床甲减与骨代谢

1.1甲状腺激素与骨代谢 甲状腺激素(thyroid hormone，TH)为酪氨酸的碘化物，主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)两种形式，其中T3为活性形式，T4需在外周组织中转变为T3后，才能发挥生物效能。TH可以调节骨代谢，不仅影响骨骼的生长、发育和成熟，还影响骨重建。TH对骨生长和代谢有直接和间接作用，即对软骨细胞、成骨细胞及破骨细胞等骨细胞的直接作用，还产生全身效应的间接后果。目前仍不清楚骨组织对TH的应答是以直接效应为主还是间接效应为主。

直接作用：成骨细胞、软骨细胞等多种骨细胞均可表达TH受体，TH可通过多条信号通路影响骨的代谢。T3可以通过成纤维细胞生长因子受体1的活化来促进成骨细胞的增殖与分化。Kanatani等[4]研究报道，破骨细胞亦可表达TH受体，但目前仍不清楚其影响骨吸收的效应是通过成骨细胞介导的间接反应,还是源于T3的直接作用。对于软骨细胞，TH可以通过甲状旁腺激素相关肽/促性腺激素功能减退性性腺反馈回路、生长激素(growth hormone,GH)/胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor,IGF-1)、成纤维细胞生长因子等多条信号通路抑制细胞增殖、促进细胞分化，从而促进骨的纵向生长[5]。

间接作用：T3可通过增强GH的基因转录，使GH的生成增加；TH能刺激骨细胞分泌IGF-1，并能提高机体对IGF-1的反应性，IGF-1是最重要的骨骼生长因子之一，可以刺激成骨细胞的出现，促进成骨细胞的分化和增殖，其缺乏时可引起成骨障碍。

1.2TH和骨矿物质代谢 骨矿物质代谢受TH、甲状旁腺激素、1,25(OH)2D3的共同调控。这些激素可以相互协调骨骼的重建和钙的代谢平衡，进而共同维持骨细胞的活性。另外，TH是腺垂体、甲状旁腺、1,25(OH)2D3发挥作用的重要条件，女性体内由于TH水平降低，导致性激素分泌不足，致使骨密度和骨矿含量均比同年龄健康组低[6]。有文献报道，老年亚临床甲减患者骨密度测定结果显示均有不同程度的骨质疏松改变[7]。TH在骨矿物质稳态和骨质密度中发挥着重要的作用，骨密度减少导致骨折的危险性增加与甲状腺疾病是密不可分的，因此认为甲状腺疾病是影响骨质疏松的一个重要危险因素[8-9]。

1.3TSH与骨代谢 目前认为诊断亚临床甲减最确切的实验室指标是TSH。各种研究表明，30%的亚临床甲减患者中，只有4%的患者在10年之内TSH保持正常[10]。成骨细胞和破骨细胞均可表达TSH受体，TSH通过TSH受体介导，抑制破骨细胞的合成和寿命，抑制成骨细胞分化，直接影响骨重建，即使这种受体表达减少50%的情况下，仍可产生骨质疏松，局部发生骨硬化。体外研究发现，TSH可以通过结合前成骨细胞和破骨细胞上的TSH受体，抑制破骨细胞的形成和存活，并抑制成骨细胞的分化和Ⅰ型胶原的产生，对骨重建过程发挥负性调节作用，TSH抑制破骨细胞骨吸收陷窝，促进其凋亡[11]。在体内由于下丘脑-垂体-甲状腺轴的相互调控，TSH与TH水平呈负相关，目前尚未肯定TSH对骨细胞是否具有直接调节作用[12]。因此,TSH对骨的转化和矿化可能发挥着独立于TH的直接作用。

过去的几十年，随着甲状腺抗体测试的使用，血清TSH的正常范围从7～10 mU/L逐渐下降至4～5 mU/L。亚临床甲减患者血清TSH和甲状腺素都在各自参考水平范围内的下限。因此,有必要区分血清TSH轻度增加(5～9 mU/L)和更严重的患者(>10 mU/L)。约75%的亚临床患者有轻度甲状腺疾病。增强TSH检测的灵敏度，并结合第二和第三代免疫测定已经帮助区分了完全和不完全分化的TSH的正常范围下限[13-15]。

美国全国健康和营养检查中发现美国亚临床甲减的发病率为4.3%，在一项超过25万人的全州卫生检查中科罗拉多州的患病率为9.5%，而且白人血清TSH水平比黑人高，这可能与遗传效应有关[16-17]。有研究表明，血清TSH水平在超重或肥胖者体内高于体型偏瘦者，或许与亚临床甲减尤其是TH抗体阴性的患者不符。然而,通过减轻体质量来改变TH水平是可逆的[18]。过量TH可以增加老年女性的骨量丢失及骨折风险,另有研究表明，TSH及游离甲状腺素均与骨质流失无关，但如果降低血清TSH可能会增加老年男性髋部骨折的风险[19]。

亚临床甲减患者体内骨矿含量与碱性磷酸酶活性呈正相关。TH的靶细胞是成骨细胞，TH通过直接与成骨细胞核受体和膜受体结合而发挥细胞效应，而对破骨细胞的影响需要在细胞因子白细胞介素6的参与下完成。亚临床甲减时，TH水平降低，导致骨转换减慢，TSH可以促进成骨细胞增加靶基因的转录，促进骨形态发生蛋白2、IGF-1等细胞因子的表达，造成成骨细胞活性降低。骨吸收减慢的同时骨矿化也减慢，机体处于低转换骨代谢异常，骨形成降低，易形成骨质疏松；另外，成骨细胞活性降低时，骨钙素下降,导致细胞外钙离子水平降低，使甲状旁腺激素分泌增加进而使破骨细胞溶骨作用增强.也可导致骨质疏松。

2 亚临床甲减与血脂

国外多项研究等[20-23]证实，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲减患者体内的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白A、脂蛋白水平及总胆固醇/高密度脂蛋白、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例显著增高，且亚临床甲减组高胆固醇血症及高三酰甘油血症的发生率(55.7%，17.3%)比对照组(34.6%，5.1%)显著增高；而高密度脂蛋白胆固醇水平则显著下降。而血清中总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化的危险因素，血脂是动脉粥样硬化斑块中重要的脂质成分，能促进血栓形成。脂代谢异常在动脉硬化的形成中产生重要作用。血中脂肪量过高较易沉积在血管内壁形成斑块，造成动脉硬化。

Luboshitzky等[24]研究表明，亚临床甲减的中年妇女有明显的高血压、高三酰甘油血症及升高的总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值，从而促进动脉粥样硬化和冠心病的发生，目前亚临床甲减引起高脂血症的机制尚不明确。也有学者认为，亚临床甲减可通过影响凝血因子进而影响血液的凝血状态，以成为动脉粥样硬化的影响因素[25]。Kahaly[26]提出，亚临床甲减患者内皮功能受损为动脉粥样硬化及冠心病的促发因素。冠心病患者动脉硬化不仅引起心、脑、肾等病理变化，而且造成骨组织的病理变化，主要表现为骨矿物质水平下降，严重时导致骨质疏松[27]。但亚临床甲减患者加速动脉硬化进程的机制尚不明确，可能是人血管平滑肌细胞中存在TH作用的靶点，TH的缺乏影响了血管内皮功能，从而导致了血管内膜增厚[28]。

3 亚临床甲减的治疗与骨质疏松

Tárraga López等[29]研究表明，亚临床甲减患者使用外源性甲状腺素治疗时,骨质流失患病率较高。随着年龄的增加骨量在减少，必需使用替代疗法，一旦确定为甲减而必须用甲状腺素治疗时，应检测TH及骨量丢失情况。

亚临床甲减的治疗应考虑患者血清TSH水平，在TSH>10 mU/L时适当予以甲状腺素治疗,否则易发展为甲状腺功能减退，增加冠状动脉心脏疾病和心脏衰竭事件的风险。Waring等[30]研究表明，老年人TSH的增加与其基础水平有关，基础水平低的人群老年后TSH增加较多，因此认为与年龄相关的TSH随着年龄的增加，其生物活性下降，导致TSH水平增加。有研究表明，对于年龄>60岁的轻度亚临床甲减患者应尽量避免治疗，因为没有证据表明这些患者经过左旋甲状腺素治疗后生活质量提高[31-35]。在血清TSH>10 mU/L的老人和超高龄患者中，治疗应依赖于患者存在的相关疾病和生活质量，其替代治疗应个体化。经TH替代治疗后，血清骨钙素和尿脱氧吡啶酚排出增加，可能会加重骨丢失，但也有学者认为，TH替代治疗对骨密度无明显不良[36]。但是，目前对于左旋甲状腺素治疗改善血脂紊乱等降低骨质疏松疾病发生危险的研究报道不一致，对亚临床甲减的干预治疗也未形成统一的观点，还需要更多大规模的临床研究，从而为指导临床筛查和治疗工作提供依据。

鉴于亚临床甲减的高发病率及其他影响，因此必须正确诊断、临床评估和治疗这种疾病。Hyland等[37]研究表明，在老年人中稳定的亚临床甲减与冠心病、心力衰竭及其他死亡疾病的发病危险无明显相关性。

4 小 结

亚临床甲减可以影响骨代谢，导致骨质疏松、骨折风险增加。如果治疗不当，亚临床甲减可逐渐发展为临床甲减，并对骨代谢构成危险，导致骨质疏松甚至骨折的发生。因此，临床医师应该重视亚临床甲减患者,尤其是老年患者,应予以骨代谢等相关检查,以便尽早发现与治疗骨质疏松。亚临床甲减本身可无症状或有轻微症状，而老年人由于机体反应差，合并疾病较多，因此合并亚临床甲减时通常不易被发现，必须通过实验室检查来诊断。TH影响亚临床甲减的机制还需大量的实验室研究，相信随着血清TSH测定技术的不断改进，亚临床甲减的诊断率会越来越高。

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