肾移植患者免疫抑制药治疗的药学监护

曾缘缘,李丹滢,方芸

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院,南京 210008;2.中国药科大学药学院,南京 211100)

·临床药师交流园地·

肾移植患者免疫抑制药治疗的药学监护

曾缘缘1,2,李丹滢1,方芸1

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院,南京 210008;2.中国药科大学药学院,南京 211100)

目的 探讨临床药师对肾移植术后患者开展免疫抑制药药学监护的模式和方法。方法临床药师通过深入临床,从初始用药方案制定、用药方案调节、不良反应处理、用药教育和出院随访等方面开展免疫抑制药的药学监护。结果临床药师对肾移植患者进行免疫抑制药治疗药学监护,可以提高患者依从性、生存率和生存质量,减少药物不良反应。结论临床药师推进该院免疫抑制药的合理使用及个体化用药进展。

免疫抑制药;药学监护;移植,肾

肾移植是目前治疗终末期肾病最强有力的手段,但肾移植术后的排斥反应一直是影响移植患者生存率的最大因素。免疫抑制药在临床的广泛应用,极大推动了移植的实施,提高了移植物的存活率,改善了患者的生存质量[1]。临床常用的免疫抑制药有环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、糖皮质激素等。环孢素和他克莫司的治疗窗狭窄,口服生物利用度个体差异大[2],剂量过低易造成排斥反应,剂量过高则带来严重不良反应。加之肾移植术后,尤其在住院期间,患者往往用药复杂,药物间相互作用多,极有必要对患者实施免疫抑制药的药学监护[3]。

1 初始用药方案制定

1.1 病例概况 患者1,女,54岁,体质量62 kg。慢性肾功能不全(尿毒症期)伴有高血压,糖尿病。肾移植术后采用他克莫司-吗替麦考酚酯-糖皮质激素三联疗法。他克莫司用量为0.1 mg·kg-1·d-1,根据体质量,他克莫司3 mg,bid,po,吗替麦考酚酯1 g,bid,po,糖皮质激素术后3 d内500 mg,静脉滴注,3 d后96 mg,po,每天16 mg递减,至16 mg维持剂量。考虑到患者有糖尿病史,而他克莫司会干扰血糖代谢,出现高血糖和移植后糖尿病的可能性,临床药师建议将他克莫司换成环孢素100 mg,bid,po。医生权衡后采纳了临床药师的建议。

1.2 药学监护患者基本信息将直接影响术后给药方案的制定。临床药师应综合考虑患者的年龄、性别、体质量、现病史、服药史、过敏史等情况,从中发现药学监护点,为患者制定最适用的用药方案并拟定初始剂量。①年龄:与年轻患者相比,老年患者自身免疫力较低,环孢素或者他克莫司血药浓度相对较低时即可达到所需的免疫抑制的程度;②性别:环孢素会引起多毛(15%～40%)、齿龈增生(10%～30%)等症状,年轻女性或者对容貌有要求的患者建议使用他克莫司;③体质量:环孢素和他克莫司的初始剂量是根据患者的体质量制定的,与其他免疫抑制药联用时,环孢素口服用量为3.0～6.0 mg·kg-1·d-1,bid,他克莫司为0.1 mg·kg-1·d-1,bid;④现病史:他克莫司对血糖代谢影响较大[4],糖尿病患者,建议选择环孢素;⑤服药史:伊曲康唑胶囊、盐酸地尔硫 缓释胶囊等肝药酶抑制药会增加环孢素和他克莫司的血药浓度[5],相反,巴比妥类药物会降低其浓度;⑥过敏史:如果青霉素过敏,建议使用其他种类的抗生素预防感染;⑦CYP3A5基因表达:携带CYP3A5*1等位基因者血药浓度/剂量比明显低于携带CYP3A5*3等位基因者[6];⑧经济情况:环孢素的价格比他克莫司便宜。

2 用药方案的调节

2.1 病例概况 患者2,女,24岁,体质量46.5 kg。术后第14天,一般情况可,无发热咳嗽,无恶心呕吐,移植肾区无不适,食纳睡眠可,大小便正常。体检:体温37.4℃,血压121/85mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。他克莫司2.5 mg,po,bid,血药浓度为12.10 ng·mL-1。3 d前胸部CT示两肺感染,今日血培养电话回报真菌孢子阳性,予氟康唑静脉滴注抗感染。考虑到氟康唑为肝药酶抑制药,会使他克莫司血药浓度上升,特别是静脉制剂,同时患者处于肺部感染的特殊时期,需要降低他克莫司对机体的免疫抑制作用,临床药师建议减少他克莫司用量,采用1 mg,bid, po,同时密切观测患者血药浓度的变化。医生采纳临床药师建议。患者术后第18天,他克莫司血药浓度10.50 ng·mL-1。鉴于血药浓度仍处于正常值上限,临床药师建议他克莫司用量改为0.5 mg,bid,po。患者术后第25天,无发热、畏寒,无咳嗽、咯痰。体检:体温36.6℃,血压121/89 mmHg。他克莫司血药浓度9.20 ng·mL-1。医生考虑氟康唑静脉滴注已达2周,而症状缓解,第26天停药。临床药师查阅《中国肾移植手册Ⅱ》:对于肾移植患者的真菌性肺炎的治疗应该在症状消失后的5～7 d停用静脉滴注,改为口服氟康唑50～100 mg·d-1,1～2周。所以建议医生不要停用氟康唑,而是继续口服氟康唑100 mg·d-1,2周。医生采纳。患者1周后顺利出院,回家后继续口服氟康唑1周。

患者3,男,20岁,体质量54 kg。肾移植术后2个月,采用他克莫司-吗替麦考酚酯-激素三联疗法。他克莫司3.5 mg,bid,po,吗替麦考酚酯0.75 g,bid,po,甲泼尼龙片12 mg,qd,po。他克莫司血药浓度为5.2 ng·mL-1。血常规:白细胞计数3.2×109·L-1,红细胞计数3.27×1012·L-1。生化指标:尿素氮8.3 mmol·L-1,肌酐96 μmol·L-1。医生认为患者术后仅2个月,血药浓度偏低,予以增加他克莫司用量至4 mg,bid,po。根据患者的体质量,他克莫司每天7 mg的总量已经很高,继续增加他克莫司用量,可能相应增加其带来的不良反应。而患者血常规示红细胞计数3.2×109·L-1,白细胞计数水平低下。盐酸小檗胺片用于白细胞减少症,研究表明其可以增加他克莫司血药浓度[7]。临床药师建议加用盐酸小檗胺2片,tid,po,他克莫司剂量不变,1周后复查他克莫司血药浓度。医生表示采纳,1周后复查患者血药浓度为8.3 ng·mL-1。

2.2 药学监护 环孢素(或者他克莫司)治疗指数较窄,且不同个体间高度差异使其需要进行血药浓度的监测,避免其浓度过高造成的不良反应和浓度过低造成的排斥反应[8]。根据文献[9-10],他克莫司浓度术后1～3个月适宜在5～15 ng·mL-1,4～6个月为5～10 ng·mL-1,＞6个月为3～10 ng·mL-1;环孢素浓度术后6个月时保持200 ng·mL-1,1年末在100 ng·mL-1,长期维持约在50 ng·mL-1为理想谷值。临床上要结合患者的自身条件、免疫抑制药的联合治疗、是否并发感染、联合用药等情况,综合考虑血药浓度的具体范围。通常负荷剂量和维持剂量都要比说明书推荐的剂量要少[11]。如何尽快达到和维持适合浓度对于临床药师来说是一个非常巨大的挑战。

3 药物不良反应的处理

3.1 病例概况 患者4,男,56岁。肾移植术后两年余,因移植后急性排斥反应收治入院。患者主诉已自行停药1个月,原因是近期服环孢素之后出现不可耐受的胃部不适。考虑胃肠功能紊乱是环孢素的常见不良反应,临床药师建议患者及时去消化科就诊,纠正胃肠不适。出院后改变空腹服用环孢素而选择饭后服用来减轻环孢素带来的胃部不适,同时1周后复查环孢素浓度,及时调整环孢素浓度。

患者5,男,33岁。肾移植术后5年余,因肾移植术后腹泻半年余收治入院。他克莫司1.5 mg,bid,po,吗替麦考酚酯0.5 g,bid,po,甲泼尼龙片4 mg,qd,po,缬沙坦胶囊80 mg,qd,po,酒石酸美托洛尔片80 mg, qd,po,盐酸地尔硫 缓释胶囊90 mg,qd,po。他克莫司血药浓度为11.8 ng·mL-1。生化:血尿素氮7.89 mmol·L-1,肌酐140 μmol·L-1。患者主诉苯丁哌胺1粒可以止住腹泻,但是停药又发生,反复半年余。医生考虑患者腹泻为吗替麦考酚酯的不良反应,吗替麦考酚酯用量改为0.25 g,bid,po,而他克莫司浓度偏高,改为1 mg,bid,po。临床药师认为,他克莫司浓度升高可能是由于患者腹泻造成,所以减药后,在患者腹泻得到控制后一定要继续密切关注他克莫司血药浓度,及时调整剂量。对于吗替麦考酚酯腹泻的不良反应,可以将吗替麦考酚酯0.5 g,bid,po,改为麦考酚钠肠溶片360 mg,bid,po。医生接受临床药师的建议。改用麦考酚钠肠溶片后,患者腹泻情况好转。

3.2 药学监护 临床上免疫抑制药的广泛使用极大的提高了肾移植患者的生存率,但是其不良反应已经影响到肾移植术后患者的生存质量和移植肾的长期存活率。环孢素的不良反应主要包括肾功能损害、高血压、震颤、多毛、胃肠道紊乱、齿龈增生等。他克莫司的不良反应主要包括高血压、头痛、震颤、高血糖、糖尿病、肾功能损害、胃肠道紊乱等。吗替麦考酚酯的不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制等。临床药师需要熟悉免疫抑制药的各种不良反应与相应的处理。

4 免疫抑制药用药教育

肾移植术后患者出院后仍需长期服药,但很多患者对自己的用药缺乏足够的了解,可能导致患者用药依从性不佳,或不能及时发现药物不良反应等问题。所以临床药师应强化对患者的出院教育,提高患者出院后的依从性,并且告知患者出院后在使用免疫抑制药过程中需要注意的问题,同时给以纸质的出院教育资料。

5 出院后的随访

5.1 病例概况 患者6,男,37岁。肾移植术后9个月余。门诊测他克莫司血药浓度4.5 ng·mL-1,临床药师考虑患者术后不到1年,这个血药浓度偏低,询问患者用药情况。患者主诉,他克莫司1.5 mg,bid,po,吗替麦考酚酯0.75 g,bid,po,甲泼尼龙片4 mg,qd, po。没有增加其他影响血药浓度的药物。继续询问,得知患者出院后,体质量从65 kg上升到80 kg。临床药师考虑患者体质量增加,导致他克莫司血药浓度偏低,建议增加他克莫司用量2 mg,bid,po,1周后复查血药浓度,根据血药浓度及时调整他克莫司用药。1周后血药浓度上升至8.0 ng·mL-1。

5.2 药学监护 鉴于肾移植患者用药的特殊性,临床药师的职责不应该仅限于住院期间,而应延伸到出院后。特别是出院后的前3个月,这段时期是感染的高发期,移植肾的恢复情况、血药浓度是否稳定、排斥反应都需要被密切关注。此期间,患者需要每周定时监测血药浓度、血/尿常规、肝肾功能,并及时根据结果调整免疫抑制药的剂量。临床药师应该收集患者每次复查的生化指标和环孢素(或者他克莫司)的血药浓度,如果血药浓度波动很大,应及时和患者联系,了解患者用药情况与依从性,帮助患者调整药物剂量,使患者能获得最大的收益。

6 结束语

对于肾移植术后的患者,免疫抑制药的使用将伴随其一生。如何让患者更好地认识、应用免疫抑制药,提高患者依从性是临床药师的任务。同时药学监护重点应该放在如何使环孢素(或者他克莫司)浓度保持在合适的治疗窗内,避免浓度过低造成的排斥反应和浓度过高引起的药物不良反应。一名合格的临床药师,不但要有丰富的药学知识,也要有较多的临床医学知识,要不断学习循证医学、循证药学等新理论,这样才能在实际工作中得心应手,更好地为患者服务。例如基因多态性,对于他克莫司+吗替麦考酚酯+激素三联疗法,他克莫司首剂量一般经验取0.1 mg·kg-1·d-1,但临床上可以通过检测患者CYP3A5的基因型给出更加科学的给药建议。CYP3A5*1/*1(野生纯合子)和CYP3A5* 1/*3(突变杂合子)基因型的受体较CYP3A5*3/*3 (突变纯合子)的患者他克莫司浓度/剂量比低,CYP3A5 *1/*1和CYP3A5*1/*3基因型的受体可以采用0.15 mg·kg-1·d-1,而CYP3A5*3/*3可以用0.075 mg·kg-1·d-1的首剂量。药学监护是医院实施医疗防治工作的重要一环,是未来医院药学的发展方向,对肾移植患者实施个体化给药方案并实施药学监护,能使肾移植患者处于最佳的免疫抑制状态,对降低术后不良反应、延长移植肾存活时间、提高患者生存质量益处良多,对于肾移植患者的长期存活至关重要。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.031

R969.3;R617

B

1004-0781(2014)08-1091-03

2013-09-27

2013-11-27

曾缘缘(1989-),女,江苏南京人,在读硕士,研究方向:免疫抑制药个体化给药及合理应用。电话:(0) 18252092722,E-mail:zengyuanyuannj@126.com。

方芸(1959-),女,江苏南京人,主任药师,硕士生导师,学士,研究方向:临床合理用药和中药药理学。电话: 025-83105660,E-mail:njglfy@163.com。