4例氯吡格雷抵抗患者合理用药监护

梁宇,王可可,姜明燕

(1.中国医科大学附属第一医院药学部,沈阳 110001;2.中国医科大学第一临床药学教研室,沈阳 110001)

4例氯吡格雷抵抗患者合理用药监护

梁宇1,2,王可可1,2,姜明燕1,2

(1.中国医科大学附属第一医院药学部,沈阳 110001;2.中国医科大学第一临床药学教研室,沈阳 110001)

目的 探讨临床药师参与氯吡格雷抵抗患者药物治疗及开展药学监护的方法。方法针对4例氯吡格雷抵抗的患者,临床药师从患者基因多态性、并发症的影响、药物相互作用以及检测指标合理分析等方面考虑,为患者制定个体化的治疗方案,并进行药学监护及随访。结果在住院期间及之后随访的3～6个月中,患者达到预期治疗目标。结论临床药师参与氯吡格雷抵抗患者的药物治疗有利于提高临床药物治疗水平。

氯吡格雷;临床药师;药学监护

氯吡格雷联合阿司匹林用于经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的抗血小板治疗已被相关临床指南广泛推荐。然而,即便严格按照指南接受双重抗血小板治疗,仍有部分患者不能达到预期的血小板抑制水平,甚至发生心脑血管事件,被称为氯吡格雷抵抗[1]。虽然有关氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏统一标准,其发生机制尚存争议,但如何根据患者的情况制定个体化方案、避免不良事件发生,已成为当前抗血小板治疗研究的新热点,而这正是临床药师发挥专业特长,开展药学服务的新契机。笔者以监护的4例氯吡格雷抵抗患者为例,总结临床药师对该类患者开展药学监护的切入点。

1 避免药物相互作用

1.1 病例概况 患者,女,62岁。因“发作性胸骨后疼痛10 h”入院,诊断为:冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死(KillipⅡ级),原发性高血压病Ⅲ级(极高危)。入院后急诊行PCI术,术前给予阿司匹林肠溶片300 mg和硫酸氢氯吡格雷片300 mg嚼服,术后调整口服阿司匹林肠溶片100 mg,qd;硫酸氢氯吡格雷片75 mg, qd,。此外还给予奥美拉唑肠溶片预防应激性溃疡,雷米普利片抑制心肌重构、控制血压,阿托伐他汀钙片稳定斑块,美托洛尔片降低心肌耗氧。实验室检查结果:低密度脂蛋白3.6 mmol·L-1,二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导血小板聚集率87%,加用西洛他唑50 mg,bid。临床药师建议将抑酸药调整为泮托拉唑,调脂药更换为瑞舒伐他汀治疗。1个月后停用西洛他唑,随访4个月,复查血小板聚集率2次,分别为44%,49%,患者未发生心血管不良事件及出血事件。

1.2 药学监护 氯吡格雷是前体药物,经氧化水解产生活性代谢物而发挥作用,这一过程主要受CYP3A4调节,CYP2C19也有一定作用。在对氯吡格雷抵抗机制的研究中发现药物相互作用占有较高比例,尤其是质子泵抑制药(proton pump inhibitors,PPI)和他汀类药物与其相互作用。一项对1980年至2011年PPI与氯吡格雷联用对PCI术后患者远期心血管事件研究的Meta分析结果表明:联合应用PPI与氯吡格雷可使冠心病PCI术后患者再次发生心血管不良事件的风险增加,建议谨慎选择联合用药[2]。另一篇氯吡格雷联用PPI对心血管事件影响的Meta分析也得出类似结论,并对不同PPI影响大小进行比较:兰索拉唑联用氯吡格雷对负性心血管事件发生影响最高,其次为奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑,最后为泮托拉唑[3],国外较新的一些研究也建议选择泮托拉唑[4]。因此,建议医生对于并发高胃肠道出血风险的患者选用对CYP2C19抑制作用更小的泮托拉唑治疗。调脂药中普伐他汀不经过P450酶代谢,相互作用最小,但该药降脂作用较弱,不适于该患者强化降脂的治疗需求,因此建议选用仅部分经CYP2C9代谢的瑞舒伐他汀治疗。

2 关注患者的基因多态性

2.1 病例概况 患者,男,57岁,因“胸痛14年,加重3 h”入院。诊断为:冠心病急性广泛前壁心肌梗死,原发性高血压Ⅲ级(极高危),2型糖尿病。入院后急诊行PCI术,术前给予阿司匹林肠溶片300 mg和硫酸氢氯吡格雷300 mg嚼服,术后调整为阿司匹林肠溶片100 mg,qd,po;硫酸氢氯吡格雷片75 mg,qd,po。此外还给予泮托拉唑肠溶片预防应激性溃疡,咪达普利片抑制心肌重构,瑞舒伐他汀钙片稳定斑块,美托洛尔片降低心肌耗氧,硝普钠静脉泵入控制血压,胺碘酮静脉泵入控制心律。实验室检查:入院第2天血小板聚集率(ADP诱导)90%,加用西洛他唑50 mg,bid,并行CYP2C19基因型测定,未发现基因突变。3 d后复查血小板聚集率为51%,1个月后停用西洛他唑,复查血小板聚集率为46%。随访6个月,患者未发生心血管不良事件及出血事件。

2.2 药学监护 基因机制占氯吡格雷抵抗机制的30%,其中关于CYP2C19基因多态性的研究较多。2010年MEGA等[5]进行的一项荟萃分析结果表明:携带一个及以上CYP2C19突变位点的患者发生心血管不良事件的概率显著大于非携带者。新近的研究也表明CYP2C19*2等位基因与氯吡格雷抵抗相关性较高(P＜0.01)[6]。2010年3月美国食品药品管理局(Food and Drug Admistraton,FDA)的黑框警告指出:氯吡格雷低代谢者不能有效地将其转化为活性产物而发挥抗血小板效应,医务人员应当对低代谢者考虑选用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷剂量策略[7]。因此,对于经济条件允许的患者应进行基因型检测,为个体化治疗提供依据。本例选择了联合治疗方案,即在双联抗血小板的基础上联合西洛他唑治疗。HAN等[8]进行一项随机研究证实,这种联合治疗可显著减少远期支架内再栓塞及缺血事件的发生,而对出血等二级终点不产生影响。但该患者基因型检测结果不存在等位基因突变,应积极查找是否存在其他原因。该患者3 d后及停用西洛他唑后复查血小板聚集率均与初次检测结果相差较大,主要考虑氯吡格雷没有达到稳态。该药75 mg,每日1次重复给药,其抑制作用逐步增强,并在3～7 d达到稳态,稳态时平均抑制水平为40%～60%。该患者服用冲击量后1 d测定的血小板聚集率不一定能真实反映长期服用的血小板抑制水平,服药约5 d复查该指标,根据其变化趋势调整治疗方案可减少盲目增加剂量或联合治疗带来的出血风险及经济负担。

3 关注并发症对治疗方案的影响

3.1 病例概况 患者,男,60岁。因“左侧肩胛区、心前区疼痛5 d,加重1 d”入院。诊断为:冠心病急性广泛前壁心肌梗死(KillipⅢ级);2型糖尿病。入院后给予硝酸异山梨酯扩冠并减低前负荷,阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等药物抗栓治疗,阿托伐他汀钙调脂、稳定斑块,埃索美拉唑预防应激性溃疡,拟病情稳定后行冠脉造影及PCI术。但入院当日夜间,患者卧位休息时突然出现口歪嘴斜,口齿不清,意识模糊。心电监护示:血压115/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率70次·min-1,血氧饱和度96%,观察5 min,患者面部恢复正常,但言语仍不清晰,意识稍迟钝。急行颅脑CT,神经内科会诊诊断为缺血性脑血管病,脑干梗死可能性大,给予长春西汀30 mg,qd,单唾液酸钠四己糖神经节苷脂60 mg,qd,静脉滴注。入院第3天,测得血小板聚集率(ADP诱导)为96%,考虑可能为氯吡格雷抵抗,建议进行基因型检测,家属因经济因素拒绝。隔日复查结果为68%,检测便潜血为阳性,考虑患者出血风险较高,没有调整治疗方案。入院第7天,行颅脑MR平扫:右侧额颞顶叶多发近期脑梗死,脑内多发小缺血灶。加用甘油果糖250 mL,qd,静脉滴注。患者状况不适合介入治疗,暂回家保守治疗,出院前复查血小板聚集率为59%,保持原方案治疗,随访3个月未发生心血管事件及出血事件。

3.2 药学监护 该患者首次测得ADP诱导血小板聚集率为96%,复查结果为68%,均提示患者可能存在氯吡格雷抵抗,虽然没有进行基因型检测,原则上也应该调整药物治疗方案,但该患者突发急性脑梗死,使病情复杂化,临床药师应该针对其病情发展制定个体化给药方案,监护点主要包括两方面。

3.2.1 出血风险的评估 2011 ESC-NSTE-ACS管理指南首次推荐了CRUSADE评分用于评估NSTE-ACS患者院内的出血风险[9]。临床药师对该患者进行CRUSADE风险评分,结果为38分,属中危,并且脑梗死本身即是发生出血的危险因素,因此在进行抗栓治疗时应格外谨慎。

3.2.2 心血管事件风险评估 采用GRACE评分进行评估,结果为176分,属于高危患者,在无法进行介入治疗的情况下应给予强化的保守治疗,其中包括强化抗血小板、抗凝、强化他汀治疗等。因此,虽然普伐他汀药物相互作用较少,但考虑其降脂作用较弱不予以采用,但阿托伐他汀经CYP3A4代谢,与氯吡格雷相互作用较大,建议选用瑞舒伐他汀治疗。该患者受心肌梗死、脑梗死的双重打击,应激性溃疡的发生风险增高,且便潜血阳性,提示患者消化道出血风险较大,应选择作用较强的质子泵抑制药,静脉治疗,埃索美拉唑应用合理,可待病情平稳后早日停药,或更换对氯吡格雷代谢影响较小的泮托拉唑治疗。

4 关注其他药物对血小板聚集率的影响

4.1 病例概况 患者,男,59岁。因“间断胸痛5年,加重20 h”入院。2年前患者曾行冠脉造影并植入支架1枚,术后规律服药。本次入院急诊造影结果示:原支架完全闭塞,右冠状动脉完全闭塞,于病变处各植入支架1枚。术前给予阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷负荷量冲击治疗,术后调整为阿司匹林肠溶片100 mg,qd, po;硫酸氢氯吡格雷片75 mg,qd,po;术中给予替罗非班10 μg·kg-1静脉推注,术后以0.15 μg·kg-1·min-1静脉泵入,持续48 h。入院第2天血小板聚集率(ADP诱导)12%,5 d后复查血小板聚集率为74%,将氯吡格雷剂量调整至150 mg,qd,po。随访6个月,患者未发生心血管不良事件及出血事件。

4.2 药学监护 患者首次PCI术后规律服用抗血小板药物、降脂药物等,仍于2年后发生心肌梗死,且为双支病变,血栓负荷较重,提示患者抗血小板治疗效果不佳,但患者首次测定的血小板聚集率为12%,使得医生没有及时调整方案。药师分析指标测定的时间发现,患者当时正应用替罗非班治疗,该药为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药,可以抑制ADP诱导的血小板聚集90%以上,故若想考察氯吡格雷效果,应在停止滴注替罗非班以后再行测定,故建议医生复查该指标,复查结果才反映出患者的真实情况。

5 讨论

关于氯吡格雷抵抗的临床处理目前尚没有统一标准,常见的处理方法除本文提及的避免药物相互作用、联合治疗外,还包括增加药物剂量和替代治疗。多项研究结果表明给予氯吡格雷抵抗患者高维持剂量可以显著增强血小板聚集的抑制反应,降低复合终点事件发生率[10-11]。普拉格雷和替格瑞洛不受CYP2C19等位基因突变的影响,成为氯吡格雷抵抗患者的替代药物。但由于基因型检测价钱昂贵,两种药物又不易获得,替代治疗的可行性较差。氯吡格雷抵抗是当下的研究热点,也是心血管内科临床药师开展药学服务的重点之一。临床药师应该通过查阅大量文献,掌握科研最新动态,发挥专业优势,协助医生为患者制定个体化的治疗方案,保证临床疗效,降低不良反应发生,提高临床合理用药水平。

[1] 赵青,张抒扬.氯吡格雷抵抗的早期诊断及临床对策[J].中华临床医师杂志:电子版,2012,6(2):423-425.

[2] 吴伟明,黄成坷,王军,等.质子泵抑制药对PCI术后患者服用氯吡格雷疗效影响的Meta分析[J].中国新药与临床杂志,2013,32(1):17-21.

[3] 冯美蓉,姜葵,吕宗舜,等.氯吡格雷联用质子泵抑制药对心血管事件影响的Meta分析[J].临床荟萃,2012,27 (2):108-113.

[4] DREPPER M D,SPAHR L,FROSSARD J L.Clopidogrel and proton pump inhibitors——where do we stand in 2012 [J].World J Gastroenterol,2012,18(18):2161-2171.

[5] MEGA J L,SIMON T,COLLET J P,et al.Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomesamongpatientstreatedwithclopidogrel predominantly for PCI:a meta-analysis[J].JAMA,2010, 304(16):1821-1830.

[6] AL-AZZAM S I,ALZOUBI K H,KHABOUR O F,et al. Factorsthatcontributetoclopidogelresistancein cardiovascular disease patients:environmental and genetic approach[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2013,51(3): 179-186.

[7] 王婧,袁晋青.氯吡格雷抵抗的临床处理[J].心血管病学进展,2012,33(1):24-27.

[8] HAN Y,LI Y,WANG S,et al.Cilostazol in addition to aspirin and clopidogrel improves long-term out comes after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes:a randomized,controlled study[J].Am Heart J,2009,157:733-739.

[9] 张筠婷,王勇.GRACE评分和CRUSADE评分在急性冠状动脉综合征中的应用[J].中国临床医师杂志:电子版,2013,7(3):1166-1169.

[10] 李玉子,赵潇潇.高维持剂量氯吡格雷在氯吡格雷低反应的冠状动脉介入患者中对血小板聚集反应及临床预后的影响[J].临床心血管病杂志,2012,28(5):331-334.

[11] 张倩,王春梅,朱小玲,等.双倍维持剂量氯吡格雷对直接冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗的疗效观察[J].临床心血管病杂志,2012,28(5):342-345.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.034

R969.3;R541

B

1004-0781(2014)08-1099-03

2013-10-24

2013-12-30

梁宇(1982-),女,辽宁沈阳人,主管药师,硕士,研究方向:临床药学、药物分析学。电话:(0)13842093172, E-mail:wsliangyu@126.com。