创新药物技术转移模式探索

程永浩

(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京 100050)

创新药物技术转移模式探索

程永浩

(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京 100050)

创新药物研发能力标志着一个国家生物医药产业发展水平的高低。随着“十一五”重大新药创制措施的实施,我国的创新药物研究开发有了重大的进展,但是与世界医药强国相比还有很多差距。通过与西方发达国家对比分析,发现我国创新药物研究开发及技术转移存在的问题和原因,建议发挥我国天然药物研究得天独厚的优势,建立有中国特色的创新药物研究开发体系,逐步形成以企业投入为主、政府扶持为辅、科研单位积极支持的产、学、研相结合,与国际接轨的创新药物研发体系和创新药物的技术转移产业化模式,必将加快我国创新药物的研究开发及技术转移。

创新药物;研究开发;技术转移;研发体系

生物医药产业是一项重要的高新技术产业,体现了多学科交叉的高新技术创新与集成,是新世纪科技和经济国际竞争的战略制高点之一,是继信息产业之后世界经济中又一个新的战略主导产业。生物医药产业受到各国政府和企业界的高度关注,全球医药市场多年来呈现持续快速发展态势,从2001年的3 930亿美元增长到2009年的8 200亿美元,增速显著高于同期国内生产总值(GDP)[1]。据艾美仕预测,我国生物医药市场到2020年将成为仅次于美国的全球第二大生物医药市场。近年来,随着国家一系列鼓励自主研发、创新药物政策的相继出台,生物医药产业面临着前所未有的发展机遇。尤其是国家生物医药重大专项的提出,实现了中国药物研究和医药产业由仿制为主向自主创新为主的历史性、战略性转变。“十一五”是我国新药创制的重要拐点,研制出一批具有自主知识产权的重大创新药物品种,部分创新药物品种质量明显提升,接近国际先进水平。笔者就我国创新药物研究开发和技术转移模式加以探讨。

1 创新药物研究开发过程及特点

1.1 创新药物研究开发4阶段

1.1.1 新药发现研究 靶标研究:确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点;药物筛选:靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性;先导化合物发现:先导化合物又称新化学实体,是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物;先导化合物优化:由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药动学性质不适宜、毒副作用较强、化学或代谢上不稳定、成药性差等缺陷,需要对其结构进行优化;候选化合物确认:经过对先导化合物优化,最终获得优良的化合物,即候选药物而进入开发阶段。

1.1.2 临床前研究 候选化合物确定后就进入正式临床前研究开发阶段。药学研究:包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量控制指标、稳定性等研究。药效学研究:研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量与效应之间的关系,确定药物预期用于临床治疗目的的药理作用,阐明药物作用部位和机制,内容包括药物作用基本类型、药物作用的选择性、药物作用的量效关系、药物的治疗作用与不良反应、药物的作用机制。药物代谢研究:通过动物体内、外和人体外的研究方法,揭示药物在体内动态的变化规律,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程及特点。毒理学研究:即药物非临床安全性评价,包括急性毒性实验、长期毒性实验、特殊毒性实验、局部毒性实验、免疫原性实验、药物依赖性实验、毒代动力学实验等相关的实验。旨在通过实验找出药物的毒性剂量,确定药物安全剂量范围,发现毒性反应,找出毒性靶器官,为下一步临床试验提供依据。临床试验申请:完成药物临床前研究后,申请人向所在地的省级食品药品监督管理部门报送申请药物临床试验的申报资料。如果申报资料真实,符合相关规定,经国家食品药品监督管理总局技术审评、现场核查及检验,符合相关规定发给药物临床试验批件,允许药物进行Ⅰ期临床试验。

1.1.3 临床试验研究[2]

1.1.3.1 Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验,观察人体对试验药物的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。一般要求最低病例数20～30例,试验确定药物的安全剂量范围,以及药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、药物的作用持续时间等项目。

1.1.3.2 Ⅱ期临床试验 初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。一般要求最低病例数100例,分两个阶段进行。第一阶段是剂量探索阶段,初步确定安全、有效的剂量;第二阶段是按照随机盲法对照的临床试验,确定药物的有效性,并初步确定不良反应。

1.1.3.3 Ⅲ期临床研究 药物治疗作用确证阶段:该阶段进一步验证对目标适应证患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,为药物最终注册申报获得批准上市,提供充分的依据。Ⅲ期临床是扩大的临床试验,要求具有足够样本量的随机盲法对照试验,一般受试药最低病例数为300例。

1.1.3.4 新药上市申请 完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验后,统计、分析综合所有的临床试验数据,申请人向所在地的省级食品药品监督管理部门报送申请新药证书及生产批件的申报资料。如果数据能够证明药物的安全性和有效性,经国家食品药品监督管理总局技术审评、现场核查及检验,符合相关规定发给新药证书,批准新药正式上市。

1.1.4 新药上市、临床应用 获得新药证书及生产批件后,新药可以被医师用于处方,应用于临床。生产企业需要向国家食品药品监督管理总局提交阶段性报告,包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。同时要求新药做进一步的Ⅳ期临床试验研究,考察在广泛性使用的条件下的疗效和不良反应,评价药物的长期疗效。见图1。

1.2 创新药物研究开发特点[3]

1.2.1 周期长 从以上创新药物研究开发过程可以看出,创新药物从发现先导化合物到最后批准投产上市需要经过漫长的过程,而且,研究开发的周期越来越长。新药研发一般需要10～15年。

1.2.2 高投入 由于创新药物研究开发过程复杂漫长,加之对新药的安全性要求越来越高,使得新药研究开发的资金投入不断升高。在美国开发一个创新药物往往要投入8～10亿美元,中国创新药物研究开发也在千万元人民币以上。

图1 创新药物研究开发过程

1.2.3 高风险 创新药物研发风险大,淘汰率高。一个化合物从初筛到最后批准上市并占领市场,一般都是从上万个化合物中筛选出来的。因此,一旦新药项目开发失败,上亿的研发投入无法挽回,对企业的影响巨大。

1.2.4 高收益 创新药物研究开发虽然风险很大,新药项目成功上市,就会给企业带来巨大的经济效益,药品实行专利保护,企业享受定价权,独家生产占领市场。一般一种新药品上市后2～3年即可收回投资,形成技术垄断优势,利润回报能高达10倍以上。

2 创新药物技术转移的特点及存在的问题

2.1 创新药物原始创新不足,基础研究缺乏 我国目前政府投资基础研究与国外相比较低,基础研究薄弱,创新性不足,虽然创新药物相关的研究论文逐年上升,但创新药物上市及处于各期临床研究的候选药物数量很少。1998年至2008年间,美国、欧盟、中国及印度创新药物研发上市数据可以看出[4],美国一直保持领先地位,欧盟国家紧随其后,我国创新药物研发有了一定进展。随着“十一五”重大新药创制措施的实施,我国的创新药物研究开发有了重大的进展,现正处在由模仿创新向自主创新转变过渡阶段。

2.2 创新药物研发投入严重不足 现阶段,创新药物研发投入逐年上升,1975年一个新药产品的研发费用为1.38亿美元,2006年却高达13.18亿美元,为1975年的约10倍。2004年至2009年间,全球药品研发费用也呈上升趋势,2004年为476亿美元,而2009年增至653亿美元。2009年美国制药企业研发费用为458亿美元,研发占销售额比例自2000年以来在18%以上,且自2003年起一直呈上升趋势。欧洲制药行业协会联盟成员企业研发费用占销售额比例近年来也都在17%以上[5]。2008年,中国研发费用占GDP的百分比为1.34%,医药制造业研发经费投入强度(与主营业务收入之比)为1.74%。

我国的创新药物研发投入存在着巨大的差距。我国政府资助创新药物研发相对西方发达国家支持力度低。我国生物医药企业规模小、数量多、行业集中度低、经济效益较为低下,年销售额上百亿元人民币的企业很少,投入创新药物的研究开发的资金不足,严重制约我国创新药物研究开发。其次,我国风险投资、社会融资发展时间短,不敢贸然投入资金进入生物医药产业。这就导致我国创新药物研究开发投入不完整,没有形成优势互补的投入支撑体系,经费投入严重的不足,无法满足创新药物研发高额、长期的经费需求。难以形成创新药物研发的技术链条,即最终新药上市,获得利润回报给投资者,从而形成互惠互利、多赢的投入、开发、上市、获利的完整、良性投入体系。

2.3 创新药物研发主体错位 医药企业是美国医药产业创新体系的主体,是美国医药产业创新的主力军[6]。据美国药品研究和制造商协会(the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA)和美国投资咨询公司(Burrill&Company)的报道,2006年美国制药公司和生物技术公司研究开发投入高达552亿美元,较2005年的518亿美元增长了34亿美元,创造了历史新高。PhRMA 2007年度报告, 2006年其成员公司新药研究开发投入约430亿美元,占美国全国新药研发投入的约80%,2005年新药研究开发投入为399亿美元,2006年的投入比2005年增长31亿美元。全球制药十强研发投入,1997年为154亿美元,2007年达560亿美元,2008年达562亿美元,2009年达626亿美元,2010年646达亿美元,2011年达657亿美元,2011年比1997年增长3.3倍。

2006年世界研发投入最多的前10位制药公司中有5个美国制药公司,分别是辉瑞、强生、先灵、安进和礼来。这10家制药公司新药研发的平均强度为25.93%,其中先灵公司研发强度高达47.06%。由此可见美国制药公司在创新药物研发的主体地位。

我国制药企业研发投入虽然有所增加,但创新药物研发投入强度却一直徘徊在3%。2001年至2004年医药制造业R&D强度平均值为2.6%,远远低于发达国家10%～20%的水平。2005年,我国医药行业全部研发经费内部支出只有43.4亿元人民币。而美国辉瑞公司当年的研发投入就达到74.42亿美元,这一家公司的研发投入是我国全部产业研发投入的约12倍。

由此可见,发达国家创新药物研究开发的主体是制药企业,大学、科研机构关注基础研究。但我国生物医药的基础研究及创新药物研究开发主要集中在大学、科研机构。主要原因:我国的医药工业实力薄弱,无力投入巨资进行创新药物研究开发。另外,高层次人才主要集中在大学科研院所。创新主体的错位,造成了创新药物研究开发严重的脱离市场,致使制药企业创新药物研究开发严重滞后,制约我国创新药物研究开发及技术转移。

2.4 创新药物市场转化、产业化机制体系不完善 由于我国科研院所承担的科研项目基本是国家重大项目、自然基金,与市场需求相差较远,我国生物医药科研机构与制药企业之间联系合作相对过少,缺乏市场机制及相关沟通平台支持,同时科研机构产业化资金和市场运作能力及机制缺乏,使得创新药物研究开发产业化滞后,导致很多研究停留在科研成果及论文阶段,没有及时的产业化进入市场而形成新药品种和现实的生产力。

3 创新药物技术转移模式探讨与对策

3.1 建立中国特色的创新药物研发体系,促进创新药物技术转移产业化 我国中医药学以及各少数民族医药历史悠久,天然植物资源丰富,我国天然药物研究有得天独厚的优势。像青蒿素、双环醇、丁苯酞研究开发,就是以中药和天然植物为基础,进行有效成分分离提取,进一步结构优化研究开发成创新药物。

芹菜籽古医书记载具有降血压作用,中国医学科学院药物研究所科研人员对其有效成分进行全面研究,分离提取出丁苯酞,并进行了全合成,发现其具有治疗缺血性脑卒中的药理作用。临床试验进一步证明,丁苯酞治疗缺血性脑卒中疗效显著,毒副作用小,与目前国内外上市及文献报道的新药相比有着独特的优势,成为继青蒿素、双环醇之后中国第三个拥有自主知识产权的创新药物。

这些创新药物充分发挥我国中药的优势,集合分子生物学、生物合成、结构生物学、蛋白组学、功能基因学、计算机和生物信息学等学科建立有中国特色的创新药物研究开发体系,从而加快我国药物研究平台建设与国际接轨,使我国的创新药物临床前研究及临床试验规范化并与国际接轨,得到国际的认可。

通过我国“十一五”“十二五”国家“重大新药创制”专项的实施,截至2010年9月底,在“重大新药创制”专项支持下,我国已有16个品种获得新药证书,20个品种提交新药注册申请;10多个自主研发的新药在发达国家进行了临床试验,18个品种完成全部研究工作,36个品种处于Ⅲ期临床研究阶段,96个品种处于Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段;近200个品种处于临床前研究阶段,近500个候选药物正在研究之中。部分新药研发的创新性和质量明显提升,已接近国际先进水平。其中,近2/3的新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的一类新药[7]。初步达到自主研制的创新药物走向国际,创新药物研发平台与国际互认,大幅度提升我国创新药物研究开发及产业化水平,造就了一批药物研究开发人才,初步形成了拥有近5 000人的国家药物创新体系与队伍。为形成中国特色的创新药物创新体系打下坚实基础,促进了创新药物的技术转移和产业化,加速了我国生物医药产业的快速发展。

3.2 建立以市场为导向、企业为主体的创新药物研究开发、技术转移新模式 创新药物研究开发一定要符合市场的需求,为临床应用服务,才能为市场所接纳,成功转化为生产力。科研院所必须加强与国内外生物医药企业的合作,了解企业真实的需求,做好国内外生物医药市场调查研究工作。从开发立项开始,强调立项依据的科学性,把市场需求和社会需求放在首位,减少盲目性;在项目实施过程中,根据市场需求,适时调整研发方向及研发策略,提高创新药物技术转移产业转化能力。根据我国制药企业创新研究开发现状,从科研院所为新药研发主体向以制药企业为新药研发主体转化,不能一蹴而就。近期内,应坚持品种开发以企业为主、技术平台建设以科研院所为主的体系,并以科研院所改制为契机,促进大院大所与大企业的有机结合和重组,优势互补,集新药开发所需的技术、人才、资金、管理等要素为一体,形成新药创新的中坚力量,改变企业技术开发力量薄弱落后的局面。通过国家政策导向,利用政策促进企业的研发与效益的良性循环,最终促使企业成为新药开发和创新的主体,发挥企业创新研究开发的主体作用,企业依靠科技进步和创新产品,促进长远发展,激发企业对科技成果应用的内在需求,最终形成以市场为导向、企业为主体的创新药物技术转移模式,加快创新药物技术的产业化,促进我国生物医药产业的可持续发展。

3.3 建立产、学、研结合的中国特色创新药物的技术转移模式 我国产、学、研联合模式应是企业与科研院所按照“利益共存、风险共担、优势互补、共同发展”的原则,在发挥各方优势的情况下,双方长期合作研究开发。其特点是科研院所与企业之间是长期、连续、紧密的合作。产、学、研联合体应有一个良好的运行机制,各方责、权、利明确到位,真正使合作各方风险共担、利益共享、协同发展。国内外实践表明产、学、研联合体是一种行之有效模式。制药企业与国家级科研院所形成产、学、研紧密的有机的结合,集合创新药物研究开发所需的科研、技术、人才、产业、市场、资金及管理等要素为一体,促进制药企业人才技术开发,使制药企业真正成为创新药物开发和创新的主体,形成研究-开发-临床-申报-生产-市场的良性循环的开发联合体,极大地加快了创新药物研究开发及技术转移和产业化。

例如:中国医学科学院药物研究所与江苏恒瑞制药集团长期合作成立联合实验,双方共同确定研究开发环氧化酶2抑制药。中国医学科学院药物研究所负责目标化合物设计合成,初步生物活性评价;江苏恒瑞制药集团负责动物体内活性评价、后续开发及临床试验工作。恒瑞医药股份有限公司具有市场、产业、资金管理的优势,保障技术及资金的充分投入;中国医学科学院药物研究所发挥人才及技术储备的优势,把握目标化合物的活性、药代学及安全性等成药性评价。双方充分发挥各自的优势,共担风险。企业作为创新药物开发主体,主导研究开发及产业化的进程,加快了创新药物研究开发和技术转移。经过十余年合作研究开发的药物艾瑞昔布已于2011年成功上市,成为产学研合作研究开发创新药物及技术转移成功案例。

3.4 建立完善创新药物研究开发的投融资体系,促进创新药物技术转移 创新药物研究开发具有高投入、高风险、高回报和周期长的特点,因此在创新药物研究开发投入中,政府的公益性资助起着非常重要的基础和引领作用。制药企业作为创新主体研发投入金额巨大,有时亦无法满足创新药物研发的费用需求。当今,科技创新已经进入市场化和金融投资机构相结合的时代,除了政府和企业科研投入以外,需要风险投资、天使基金等各种方式募集的社会资金,形成政府、企业、风投相互补充,多元化、多层次的创新药物研发经费投入体系,才能有效地保障创新药物研发的高额、长期的经费投入需求。

随着我国“重大新药创制”重大专项的实施,政府的投入,带动引导科研院所和制药企业开展创新药物研究。在此基础上,应该进一步完善我国创新药物研发投入体系,建立政府、企业、风险投资及社会资金多渠道的投融资体系。进一步改革“国家科技重大专项”“973”“863”和“科技支撑计划”,以及“自然科学基金”的科技经费投入机制,优化资源配置。完善税收激励机制,实施有利于加强自主创新基地能力建设的财税、金融政策,从经济上鼓励企业实施创新开发。完善风险投资、天使基金等投融资体系,积极探索引导社会资金投入的长效机制,发挥资本市场对创新药物的研究开发的促进作用。通过建立多元化的创新药物研发的投融资体系,必将加快我国创新药物的研究开发及技术转移。

4 结束语

发挥我国天然药物研究有得天独厚的优势,集合分子生物学、生物合成、结构生物学、蛋白组学、功能基因学、计算机和生物信息学等学科建立有中国特色的创新药物研究开发体系,加快我国药物研究平台建设与国际接轨。引导社会资金投入的长效机制,发挥资本市场对创新药物的研究开发的促进作用,建立政府、企业、风投及社会资金相互补充的的创新药物研发的投融资体系,逐步形成以企业投入为主、政府扶持为辅、科研单位积极支持的产、学、研相结合,与国际接轨的创新药物研发体系和创新药物的技术转移产业化模式。必将加快我国创新药物的研究开发及技术转移。

[1] 陈凯先.创新药物研究的趋势和对策思考[J].齐鲁药事, 2010,29(10):577-579.

[2] 张淑秀,曹志胜,惠秋莎.最新药品注册工作指南[M].北京:中国医药科技出版社,2008:194-195.

[3] 张立明,罗臻.药事管理学[M].北京:清华大学出版社, 2011:99-100.

[4] 姚雪芳,丁锦希,邵蓉,等.中外创新药物研发能力比较分析[J].中国新药杂志,2010,19(24):2231-2239.

[5] 王华,杨悦.医药产业及药品研发的现状与思考[J].中国新药杂志,2011,20(6):1490-1498.

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.041

R951

C

1004-0781(2014)08-1113-05

2014-01-13

2014-02-17

程永浩(1963-),男,河北灵寿人,副研究员,博士,研究方向:药物研究开发。电话:(0)13269163139,E-mail: chengyh@imm.ac.cn。