沙利度胺联合化学治疗肺癌临床研究进展*

谢娜,彭晔,王美芹,李燕,卢海燕,李炳茂

(哈励逊国际和平医院肿瘤内科,衡水 053000)

·药学进展·

沙利度胺联合化学治疗肺癌临床研究进展*

谢娜,彭晔,王美芹,李燕,卢海燕,李炳茂

(哈励逊国际和平医院肿瘤内科,衡水 053000)

沙利度胺具有致畸作用,人们发现致畸原因是抗血管生成,而抗血管生成作用已被认为是对抗肿瘤生成的一个重要因素。近年来沙利度胺联合化疗治疗多种实体瘤均有不同程度的疗效。

沙利度胺;化学治疗,联合;癌,肺

沙利度胺又名反应停,是一种谷氨酸衍生物,化学名为酞酰亚胺基戊二酰胺。1956年在德国上市,作为镇静药治疗妊娠呕吐,而因其具有致畸作用于20世纪60年代被停用。研究发现其致畸原因是由于血管形成受到抑制,而抗血管生成作用已被认为是对抗肿瘤生成的一个重要因素,从而使其作为一种抗肿瘤药物被广泛研究。美国食品药品管理局(Food and Drug Admistraton,FDA)已批准它为难治性、耐药性多发性骨髓瘤一线用药,同时对多种实体瘤也有不同程度的疗效。笔者就沙利度胺联合化学治疗肺癌的临床研究进展作一综述。

1 沙利度胺治疗恶性肿瘤的作用机制

沙利度胺治疗恶性肿瘤作用机制尚不十分明确,可能与以下几个方面相关。

1.1 抑制血管生成 沙利度胺的抗血管生成作用,因为应用于妊娠呕吐致胎儿畸形被发现,这种作用恰恰是其抗肿瘤的机制之一。血管形成是在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的刺激下,内皮细胞迁移、增殖、分化形成新的毛细管腔,新生血管持续不断地为快速繁殖的肿瘤细胞提供血液,因此如能抑制血管生成,则能抑制肿瘤的生长。某些细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和VEGF,均是血管生成的刺激剂,他们和特异性受体结合,引起血管内皮细胞的增殖。1999年报道沙利度胺与舒林酸联用增强了对bFGF和VEGF诱导兔角膜血管生成的抑制作用,表明沙利度胺能够阻断刺激bFGF、VEGF表达的信号途径,从而抑制血管生成[1]。

1.2 免疫调节 肿瘤与宿主保持着免疫防御的动态平衡,一旦这种平衡被打破,肿瘤细胞得以快速增殖、扩散。核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)通过对肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素(interleukin,IL)-8的转录调节,促进肿瘤的发生、肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移,沙利度胺能调节淋巴细胞,抑制IκB激酶(inhibitor of NF-κB,IκB)从而阻止转录因子NF-κB的激活,进而抑制TNF-α、IL-8的表达,抑制肿瘤细胞的增殖[2]。还可诱导CD+8杀伤细胞增殖,并增加IL-2和γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)的分泌,IL-2和IFN-γ具有直接抗肿瘤的作用。沙利度胺还能增加T细胞和自然杀伤细胞的数量,增强细胞毒作用[3]。

肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的黏连有关,血管内皮细胞的黏附需整合素的参与,沙利度胺减少整合素亚基的合成,使细胞表面细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1),淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1,LFA-1)等黏附因子表达明显下降,并能影响黏附因子ICAM-1、血管细胞间黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)、E选择素在细胞表面的表达,从而调节细胞间的黏附作用[4]。沙利度胺调节黏附因子及细胞因子的表达、增强免疫细胞活性,改善免疫功能,起到抗肿瘤作用。

1.3 促进细胞凋亡 肿瘤细胞不受细胞凋亡系统的控制,能持续的分裂与增殖。细胞凋亡是指细胞在特定的内源和外源信号诱导下,死亡途径被激活,并在有关基因如B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)家族caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53的调控下发生的程序性死亡过程。caspase家族与Bcl-2家族在细胞凋亡中发挥很重要的作用, caspase-3能够切割细胞核内、细胞质中的结构蛋白和调节蛋白使细胞凋亡,而Bcl-2家族主要抑制细胞凋亡。肿瘤细胞的凋亡受抑制,故而肿瘤细胞存活期延长,死亡率下降,细胞数量增加,表现明显的生长优势, DNA受损的细胞得以持续生存,突变物积聚,肿瘤生长。研究表明沙利度胺能够激活caspase-3抑制肿瘤细胞的增值,同时抑制Bcl-2的表达,使肿瘤细胞凋亡[5]。

2 沙利度胺联合化疗治疗肺癌的临床研究

肺癌已成为全世界最常见的恶性肿瘤,在恶性肿瘤相关死亡原因中占第1位。肺癌中小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)与非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)长期使用常规的化学治疗(化学)、放射治疗(放疗)方案治疗,如何提高疗效,延长患者生存期并保证其安全性一直为国内外学者关注的难题。

2.1 SCLC SCLC生物学特性为肿瘤倍增时间短,较早发生远处转移[6],对化疗、放疗治疗较敏感,但易复发,大多数患者很难获得长期生存,因此近年来人们较多研究如何有效的控制SCLC肿瘤细胞的生长,延长无进展生存期。PUJOL等[7]进行的一项Ⅲ期临床试验研究中患者先接受2个周期的PCDE方案化疗[依托泊苷100mg·(m2)-1,第1～3天;顺铂100 mg·(m2)-1,第2天;环磷酰胺400 mg·(m2)-1,第1～3天;表柔比星40 mg·(m2)-1,第1天],再将92例患者随机分为两组,实验组49例给予4个周期PCDE方案化疗加沙利度胺400 mg·d-1,对照组43例给予4个周期PCDE方案化疗加安慰药。随访3年后显示沙利度胺组生存期比安慰药组长,中位生存期分别为11.7和8.7个月,结果显示沙利度胺延长了化疗有效后广泛期SCLC患者的生存期。随即进行一项Ⅱ期临床试验共入组25例SCLC患者,给予沙利度胺联合卡铂和依托泊苷方案维持治疗,中位无进展生存期和总生存期分别为8.3和10.1个月,1年生存率为40.0%,1年无进展生存率为36.0%,总有效率为68.0%,其中完全缓解率20.0%,部分缓解率48.0%,且与化疗相关的毒性没有增加,表明沙利度胺有良好的耐受性[8]。国内学者关于伊立替康(CPT-11)联合顺铂(DDP)、沙利度胺作为二线治疗复发的晚期SCLC[9]及沙利度胺联合同步放化疗治疗SCLC[10]均得到相似的结果。同时,沙利度胺维持治疗将SCLC患者无疾病进展时间延长了0.66个月[11]。沙利度胺联合化疗治疗SCLC可增加临床受益。LEE等[12]在2008年报道沙利度胺联合化疗治疗SCLC有较好的有效率及生存率,但他随即进行的Ⅲ期临床研究却得出了相反的结果,研究共入组了SCLC患者724例,治疗组给予沙利度胺联合CE方案化疗(卡铂+足叶乙苷),对照组单纯给予CE方案化疗,结果显示总生存期及无进展生存期均差异无统计学意义,且增加了血栓发生率。这一结果说明沙利度胺联合化疗治疗SCLC能否提高疗效、增强耐受、延长生存期需更多的临床试验验证。

2.2 NSCLC NSCLC占肺癌总数的约80.0%, 45.0%NSCLC患者就诊时已为晚期,目前治疗仍以铂类为基础的联合化疗为主,如何提高晚期NSCLC患者的疗效、延长生存期一直为国内外学者所关注。沙利度胺联合化疗治疗NSCLC的疗效、安全性和对血清VEGF水平的影响尚存在争议。

JAZIEH等[13]对20例晚期NSCLC给予吉西他滨+伊立替康+沙利度胺治疗,RP 2例(10.0%),SD 14例(70.0%),中位疾病进展时间为4个月,1年生存率为36.0%,2年生存率27.0%,表明沙利度胺联合化疗对晚期NSCLC有一定疗效,且不良反应可控。DUDEK等[14]报道了一项沙利度胺联合卡铂、吉西他滨治疗ⅡB-Ⅲ期NSCLC的Ⅱ期临床研究,结果显示对于不能手术的晚期NSCLC患者是安全、有效的,与其结果相似。李焱等[15]、黄杰[16]分别对沙利度胺联合NP方案及沙利度胺联合GP方案治疗晚期NSCLC进行临床研究显示:提高了患者临床获益率,改善生活质量,疾病进展时间延长,显著降低血清VEGF的表达水平。沙利度胺联合化疗用于晚期NSCLC耐受性良好,并有一定的增效减毒作用[17]。有日本学者曾报道了1例NSCLC脑转移的患者,在结束全脑放疗后,给予沙利度胺联合吉西他滨治疗后脑部肿瘤完全消失[18]。

与上述报道相反,ECOG 3598[19]关于胸部放疗加紫杉醇、卡铂化疗联合或不联合沙利度胺治疗NSCLC的随机Ⅲ期临床实验,以无法手术切除的Ⅲ期NSCLC患者为受试对象,共纳入符合标准546例,随机分为两组,紫杉醇、卡铂(PC)组275例,紫杉醇、卡铂、沙利度胺(TPC)组271例。中位总生存时间,无进展生存期和总有效率PC组分别为15.3个月,7.4个月和35.0%,TPC组分别为16.0个月(P=0.99),7.8个月(P=0.96)和38.2%(P=0.47)。结果显示:晚期NSCLC患者给予放、化疗加沙利度胺治疗只增加了毒性,并未延长生存。另一项沙利度胺联合吉西他滨、卡铂治疗晚期NSCLC的随机双盲的临床试验同样得出沙利度胺联合化疗没有延长患者的总生存时间,只增加了血栓事件的风险[20]。

3 药物不良反应

沙利度胺最严重的毒副反应是深静脉血栓[21],联合化疗可增加血栓形成[12,20],但可能与沙利度胺剂量有关,逐渐增加剂量能提高患者耐受性,常见不良反应有嗜睡、乏力、便秘、头晕[2]、神经末梢毒性等。利度胺加地塞米松治疗多发性骨髓瘤时导致中毒性表皮坏死松解症,故使用时应密切监测[22]。其他常见的不良反应有头晕及中性粒细胞减少。不常见的不良反应包括低血压、头痛、周围性水肿、恶心、闭经、瘙痒、情绪变化等、因沙利度胺导致体质量增加,故可治疗癌症相关厌食症[23]。有个例报道可出现药物性肝损害[24]。但在联合治疗肺癌的报道中毒副反应轻微,耐受性较好[13-14]。

4 结束语

沙利度胺具有调节免疫、抑制肿瘤血管生成、调节细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α的生成等作用[23,25],但沙利度胺治疗肺癌的机制尚未完全阐明,其与化疗联合应用治疗肺癌能否提高有效率、临床获益率、提高无疾病进展时间、延长生存期,其合适给药剂量等方面是今后研究的方向。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.022

R979.1;R563

A

1004-0781(2014)08-1059-04

2013-08-28

2014-02-12

*衡水市科技局科学技术研究与发展计划项目(09008A)

谢娜(1980-),女,河北衡水人,主治医师,学士,研究方向:肿瘤内科。电话:0318-2181153,E-mail: hengshuixn@sina.com。

彭晔(1974-),女,河北衡水人,副主任医师,硕士,研究方向:肿瘤内科。电话:0318-2181153,E-mail: pengye666@sina.com。