不同大血管闭塞性急性缺血性卒中患者静脉溶栓疗效比较

廖晓凌，王伊龙，2，潘岳松，王春娟，赵性泉，王春雪，刘丽萍，王拥军

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中早期最有效的药物治疗方式[1-2]，但由于受狭窄的时间窗及影像技术的局限，已发表的大多数静脉溶栓研究均未能评价血管信息，也未能对不同大血管闭塞情况进行亚组分析。而不同大血管闭塞的急性缺血性卒中患者静脉溶栓后的血管再通率是否有差异，有效性及安全性如何，一直备受临床医生关注。本研究通过回顾性总结完成溶栓前及溶栓后24 h计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）评价的急性缺血性卒中tPA静脉溶栓治疗患者的资料，对不同大血管闭塞的急性缺血性卒中患者静脉溶栓效果进行比较分析。

1 对象和方法

1.1 研究人群 本研究的入选患者来自中国急性缺血性卒中溶栓监测登记研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一个前瞻性、多中心、急性缺血性卒中监测登记研究[3]，自2007年5月至2012年4月，本研究共登记了来自全国67家中心的1440例tPA静脉溶栓患者。这些患者均在溶栓前完成实验室化验、头颅影像［计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］检查及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，在发病后24～36 h复查头颅影像、随访NIHSS评分，发病后（90±7）d随访改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。本研究的临床评估人员均经过NIHSS和mRS评分专业培训。

在本研究中，我们从中选取所有完成了溶栓前及溶栓后24～36 h多模式CT（包括CT平扫、CTA及CT灌注）或多模式MRI（包括弥散成像、MRA及灌注成像），且溶栓前CTA或MRA提示有责任大血管闭塞的患者的资料，对不同大血管闭塞的急性缺血性卒中患者静脉溶栓效果进行比较分析。

1.2 责任闭塞大血管判定及血管再通情况评价 大血管包括颈内动脉（internal carotid artery，ICA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、椎动脉（vertebral artery，VA）、基底动脉（basilar artery，BA）及大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）。CTA或MRA所示血管闭塞及再通情况的定义参考改良的脑血流灌注（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分级[4]，具体定义为：0级，血管闭塞，无前向血流通过闭塞段；1级，严重狭窄，有前向血流，但远端无血管分支显示；2级，非严重狭窄，有前向血流，远端可见部分血管分支显示；3级，无狭窄或非严重狭窄，前向血流快速通畅，远端血管分支显示正常。如果在两个级别中无法抉择，则选择较重的级别。溶栓后责任闭塞血管TICI分级改善为2级或以上定义为血管再通。关于责任闭塞血管的判定原则如下：①根据多模式CT或多模式MRI所示梗死部位及血管状况，结合临床症状、体征判断责任闭塞血管；②非责任闭塞血管患者不纳入本研究；③如果为同侧的2个或2个以上相关血管闭塞，则责任血管判定为更近端的血管，如：若同侧ICA和MCA均未显影，则责任闭塞血管判定为ICA。

1.3 安全性及有效性结局评价 主要安全性结局评价指标为溶栓后24～36 h的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情况。SICH定义采用欧洲卒中溶栓安全监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准，定义为溶栓后24～36 h头颅影像提示2型血肿，且伴有NIHSS评分较基线NIHSS评分或基线至溶栓后24～36 h期间的最低NIHSS评分增加4分或以上，或出血导致患者死亡；2型颅内血肿定义为血肿体积超过梗死体积的30%且有明显占位效应[5]。主要有效性结局评价指标为溶栓后90 d的mRS评分，90 d患者生活自理定义为mRS 0～2分[1]，良好预后定义为mRS 0～1分[3]。

1.4 统计分析 采用Mann-Whitney U检验比较连续变量的中位数，对分类资料比较采用χ2检验或趋势χ2检验分析。不同组安全性及有效性结局比较的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用单变量和多变量Logistic回归分析，所有单变量分析中有显著性差异的变量被纳入多变量模型中计算校正的OR。差异有显著性定义为双尾P＜0.05，所有统计分析采用SAS 9.1.3统计软件。

2 结果

2.1 一般资料 2007年5月至2012年4月，TIMS研究中登记的1440例tPA静脉溶栓患者中，共122例患者完成了溶栓前多模式CT或多模式MRI检查且CTA或MRA提示有责任大血管闭塞，具体如下：ICA（n=19）、MCA（n=89）、ACA（n=1）、PCA（n=3）、BA（n=8）、VA（n=2），其中88例在溶栓后24～36 h完成了多模式CT或多模式MRI复查并获得了血管评价信息，分别为：ICA（n=11）、MCA（n=67）、ACA（n=1）、PCA（n=3）、BA（n=5）、VA（n=1）。

2.2 不同大血管闭塞组溶栓后血管再通情况比较 其中MCA闭塞组55.2%（37/67）患者溶栓后获得血管再通，而ICA闭塞组血管再通率为0%（0/11），BA闭塞组血管再通率为40%（2/5）（表1）。

2.3 不同大血管闭塞组溶栓后安全性及有效性结局比较 仅MCA闭塞组发生1例SICH（1/89，1.1%），其余各组均未发生SICH。不同大血管闭塞组溶栓后90 d随访mRS评分，其中ICA闭塞组预后最差，90 d随访时患者生活自理（mRS 0～2）比例仅为21.1%，死亡率高达47.3%（图1）。2.4 ICA闭塞组与MCA闭塞组的基线特征、安全性及有效性结局比较 两组的基线特征比较，仅有既往卒中史（P=0.037）、卒中发病至溶栓给药时间（P=0.043）及卒中TOAST亚型（P=0.048）有显著差异（表2）。将单因素统计分析中所有有显著差异的基线变量做为校正变量，对两组安全性及有效性结局的比较见表3，示两组的SICH无显著差异，MCA闭塞组的7 d死亡率（P=0.005，OR=0.04）及90 d死亡率（P＜0.001，OR=0.03）均低于ICA闭塞组，而90 d获得生活自理（P=0.007，OR=5.68）及良好预后（P=0.041，OR=3.76）的比例均优于ICA闭塞组（表3）。

表1 不同闭塞血管溶栓后血管再通情况比较

3 讨论

急性缺血性卒中溶栓治疗的基本理论是溶解血栓，恢复血流，挽救缺血半暗带，故从理论上分析，溶栓治疗的最佳适应证应是：存在血栓所致的大血管闭塞，且仍有缺血半暗带。rt-PA静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中早期最有效的药物治疗方式，同动脉溶栓或血管内机械治疗相比，一方面，静脉操作简单，时间延误最短；另一方面，静脉溶栓又往往被认为对闭塞大血管的开通率要明显低于血管内治疗。既往研究报道的大血管闭塞患者静脉溶栓后的血管开通率为4%～68%[6-9]，可见不同血管的静脉溶栓开通率差异还是较大的，而血管开通状况又与患者预后密切相关[10-12]，故临床医生非常关注到底哪些大血管闭塞患者适宜选择静脉溶栓治疗。

本研究结果显示，不同大血管闭塞急性缺血性卒中静脉溶栓效果有差异，MCA闭塞患者静脉溶栓的效果优于ICA闭塞患者。本研究中各组的样本量差异比较明显，MCA闭塞组和ICA闭塞组占了绝大部分，故本研究重点比较了这两组，且在比较时校正了基线差异（包括NIHSS评分等）。从结果来看，无论是溶栓后的血管再通率，还是溶栓后90 d的临床结局，MCA闭塞组都要优于ICA闭塞组，死亡率也较低。而且尽管MCA闭塞患者溶栓后开通率远高于ICA患者的开通率，但溶栓后SICH的发生率，两组并没有显著差异。国际上的同类研究也显示了类似趋势。如De Silva等对平面回波影像指导溶栓评估试验（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）的后分析示：MCA闭塞组静脉溶栓后血管开通率（定义为任意形式的开通，即TICI≥1就认为是开通）为90%，获得良好结局的比例为67%，而ICA闭塞组血管开通率为38%，获得良好结局的比例0%[10]。Bhatia等的研究示MCA的M1段闭塞静脉溶栓的血管开通率为32.3%，而ICA闭塞开通率仅为4.4%[13]。

图1 不同大血管闭塞组溶栓后90 d随访mRS评分比较（%）

表2 ICA闭塞组与MCA闭塞组基线信息比较

表3 ICA闭塞组与MCA闭塞组安全性及有效性结局比较

本研究结果提示我们，在临床实践工作中，对于MCA闭塞患者，静脉溶栓的效果较好，不一定非要追求动脉开通，尤其对于血管内治疗团队到位较慢，可能造成治疗时间明显延误的情况，或是血管内治疗风险较高的患者，如肾功能较差、动脉路径差或不稳定斑块多，存在较大栓塞风险的患者等。而对于ICA闭塞组，静脉溶栓开通可能性很低，效果不佳，可以考虑优先选择动脉开通方式。

本研究中的8例BA闭塞患者，37.5%（3/8）的患者90 d随访时死亡或严重致残（mRS 3～6分），其中5例患者获得了血管评价随访信息，显示血管再通率达到了40%（2/5）。Lindsberg等的荟萃分析显示，急性BA闭塞患者静脉溶栓的平均再通率为53%，明显低于动脉溶栓患者的平均再通率（65%），但两组的死亡或严重致残率（mRS 3～6分）差异并无显著性（78% vs 76%，P=0.82）[14]。而基底动脉国际协作研究（the Basilar Artery International Cooperation Study，BASICS）是到目前为止样本量最大的BA闭塞治疗登记研究，结果显示对于BA闭塞患者，也并没有发现动静脉方式疗效差异有显著性，目前该研究2期正准备开展随机对照试验[15-16]。故对于BA闭塞患者，到底应选择静脉溶栓，还是动脉开通，仍存疑问，有待更多研究去证实。

本研究不足之处为BA、ACA、PCA及VA闭塞组的样本量都较少，尤其后三者，仅有1～3例，以这样小的样本量得出的结果显然可能存在偏倚。此外，血管再通评价采用的是MRA或CTA，准确性不如DSA，两者的一致性也有差异。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995, 333:1581-1587.

2 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2008, 359:1317-1329.

3 Liao XL, Wang CX, Wang YL, et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5h after acute stroke in Chinese patients[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:43-47.

4 Tomsick T, Broderick J, Carrozella J, et al.Revascularization results in the Interventional Management of Stroke II trial[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2008, 29:582-587.

5 Hallevi H, Grotta JC. SITS-MOST:old myths laid to rest[J]. Lancet Neurol, 2007, 6:292-293.

6 Mullen MT, Pisapia JM, Tilwa S, et al. Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous, intraarterial, or combined intravenous+intra-arterial thrombolysis[J]. Stroke, 2012, 43:2350-2355.

7 Linfante I, Llinas RH, Selim M, et al. Clinical and vascular outcome in internal carotid artery versus middle cerebral artery occlusions after intravenous tissue plasminogen activator[J]. Stroke, 2002, 33:2066-2071.

8 Sanak D, Herzig R, Skoloudik D, et al. The safety and efficacy of continuous transcranial duplex Doppler monitoring of middle cerebral artery occlusion in acute stroke patients:comparison of TCDD and thrombolysis in MCA recanalization[J]. J Neuroimaging, 2010, 20:58-63.

9 Wunderlich MT, Stolz E, Seidel G, et al. Conservative medical treatment and intravenous thrombolysis in acute stroke from carotid T occlusion[J]. Cerebrovasc Dis, 2005, 20:355-61.

10 De Silva DA, Brekenfeld C, Ebinger M, et al. The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET)[J]. Stroke,2010, 41:295-299.

11 Kharitonova TV, Melo TP, Andersen G, et al.Importance of cerebral artery recanalization in patients with stroke with and without neurological improvement after intravenous thrombolysis[J]. Stroke, 2013, 44:2513-2518.

12 Kharitonova T, Mikulik R, Roine RO, et al. Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42:1638-1643.

13 Bhatia R, Hill MD, Shobha N, et al. Low rates of acute recanalization with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in ischemic stroke:real-world experience and a call for action[J]. Stroke, 2010, 41:2254-2258.

14 Lindsberg PJ, Mattle HP. Therapy of basilar artery occlusion:a systematic analysis comparing intra-arterial and intravenous thrombolysis[J]. Stroke, 2006, 37:922-928.

15 van der Hoeven EJ, Schonewille WJ, Vos JA, et al.The Basilar Artery International Cooperation Study(BASICS):study protocol for a randomised controlled trial[J]. Trials, 2013, 14:200.

16 Schonewille WJ, Wijman CA, Michel P, et al. Treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the Basilar Artery International Cooperation Study(BASICS):a prospective registry study[J]. Lancet Neurol,2009, 8:724-730.

【点睛】

本研究显示组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗大血管闭塞所致急性缺血性卒中，其中大脑中动脉闭塞患者血管开通率高于其他大动脉闭塞者，且其治疗的预后好于颈内动脉闭塞患者。