上呼吸道感染并发川崎病患儿用药分析1例

秦秀兰，温悦，孟德胜

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042)

川崎病(kawasaki disease，KD)是种病因尚不十分清楚的以变态反应性全身血管炎为主要病理改变的小儿急性发热性疾病[1]，主要侵犯大、中血管，其中冠状动脉血管炎引起的冠脉瘤和冠脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗死和猝死。其严重并发症冠状动脉性心脏病已成为小儿主要的后天性心脏病。KD临床表现主要表现为发热、皮疹、球结膜充血等[2]。小儿上呼吸道感染多由各种病毒感染所导致，主要有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等，病毒感染后可继发细菌感染，往往伴有发热、咳嗽、咽痛等一系列症状。其中，上呼吸道病毒感染病程具有自限性，不需要使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。但少数患者系细菌性感染或在病毒感染基础上继发细菌性感染，此时可以予以抗菌治疗[3-4]。

1 病例介绍

患儿，男，1岁9个月，体质量14 kg。因无明显诱因出现发热，最高体温39.0℃，偶尔有轻微咳嗽入院，体检:体温正常，精神尚可，咽部充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，心腹阴性。入院诊断:急性上呼吸道感染。经住院治疗后，患儿病情稳定，面色红润，呼吸平稳，胃肠功能良好，精神食欲好，双肺呼吸音清晰，未闻及湿性啰音，心腹阴性。淋巴结无肿大，双眼结膜无充血，咽部无充血，扁桃体不大，无皮疹。病情康复，临床治愈出院。

2 临床治疗原则与方案

2.1 临床医师的思维 2011年3月21日入院诊断:急性上呼吸道感染。2011年3月23日患儿反复高热，背部出现针尖大小的红色皮疹，左侧颈部可扪及黄豆大小的淋巴结，光滑无压痛，双眼结膜充血，口唇红，咽部充血，肛周红，未见明显脱屑。双眼充血，无四肢末端硬肿，病理征未引出。医生考虑上呼吸道感染合并KD可能性较大。此川崎病患儿由于患病初期细菌、病毒引发的上呼吸呼吸道感染症状明显，根据患儿症状体征及检验结果，行抗感染治疗。

2.1.1 医师抗菌药物主要治疗方案 抗菌药物使用情况:2011年3月21～22日，注射用头孢孟多酯钠0.5 g，bid;2011年3月23日 ～4月5日，注射用头孢硫脒1 g，bid;2011年3月23～27日，注射用盐酸头孢吡肟0.5 g，bid;2011年3月28～30日，注射用美洛西林钠1 g，bid;2011年3月31日～4月3日，注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠1 g，bid。血常规主要指标:2011年 3月 21日，白细胞计数(WBC)21.59×109·L－1，中性粒细胞百分数(N)0.719;淋巴细胞百分数(L)0.226;C反应蛋白48 mg·L－1;2011年3月23 日，WBC 4.51 ×109·L－1，N 0.696，L 0.231，C 反应蛋白54 mg·L－1;2011年3月25日，WBC 6.70×109·L－1，N 0.492，L 0.388，C 反应蛋白 3 mg·L－1;2011 年3 月27 日，WBC 10.12 ×109·L－1，N 0.485，L 0.397，C 反应蛋白 21 mg·L－1;2011年 3月 30日，WBC 5.70 ×109·L－1，N 0.227，L 0.632，C 反应蛋白＜1 mg·L－1。

2.1.2 医师抗病毒药物治疗方案 2011年3月21日～4月1日和2011年4月8～13日给予注射用单磷酸阿糖腺苷 0.1 g，iv，qd。

2.1.3 方案分析与评价 此例患儿入院时，发热，最高体温 39.0℃，偶尔有轻微咳嗽;WBC:21.59×109·L－1;N 0.719;L 0.226;C 反应蛋白 48 mg·L－1，医生主要考虑为细菌性感染，经抗菌药物治疗后，患儿体温恢复正常，呼吸平稳，精神食欲好，双肺呼吸音清晰，未闻及湿啰音;相关主要血常规指标明显下降，2011年3 月 30 日 WBC 5.7 ×109·L－1;N 0.227;L 0.632;C-反应蛋白 ＜1 mg·L－1，抗菌药物治疗有效。

抗菌药物使用分析如下。①急性上呼吸道感染用注射用盐酸头孢吡肟(属特殊使用类药物)、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(12岁以下儿童使用本品的安全有效性尚不清)，属遴选药物不适宜。②注射用头孢孟多酯钠 0.5 g，bid，连用 2 d，WBC 由 21.59 ×109·L－1下降为 4.51 ×109·L－1，在治疗有效的情况下，治疗方案改为注射用头孢硫脒+注射用盐酸头孢吡肟或注射用美洛西林钠或注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，显然不合理。抗菌药物用药3 d后需要进行用药评价，确定是否继续使用[5]。③注射用头孢硫脒分别联用盐酸头孢吡肟、美洛西林钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠;部分抗菌谱重叠;且竞争同一结合靶点同类抗菌药联用作用加强的同时，毒副作用也会增加。④2011年3月30日始无发热，但仍用注射用头孢硫脒6 d才停药，与《抗菌药物临床应用指导原则》不符。⑤注射用头孢硫脒:小儿按体质量每天50～100 mg·kg－1，分2～4次给药。此患儿14 kg，本品1 g，bid，静脉滴注，剂量偏大。注射用头孢硫脒属时间依赖抗菌药物，临床药效的关键是维持、延长有效浓度时间，要求T＞MIC%至少达到给药间隔时间的40% ～50%[5-6]。

抗病毒药物的使用分析:2011年3月28日患儿静脉血呼吸道芯片检验，显示流行性感冒病毒、腺病毒及呼吸道合胞病毒阳性;静脉血人类疱疹病毒全套显示:病毒壳抗原(IgG)阳性，抗 EBV核抗原IgG阳性;2011年4月11日淋巴细胞百分数升高，提示病毒感染。2011年3月21日～4月1日和2011年4月8～13日给予注射用单磷酸阿糖腺苷，选药合理。单磷酸阿糖腺苷用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。必要时可用注射用炎琥宁。炎琥宁治疗儿童感染性疾病，尤其是上呼吸道感染效果良好，其疗效优于利巴韦林[7]。注射用利巴韦林用于病毒性呼吸道感染，尽早用药，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3 d内给药一般有效，不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。2004年国家食品药品监督管理局组织专家形成的《利巴韦林专题讨论会纪要》对儿科使用的意见是:结合现有可检索到的文献，建议利巴韦林制剂限用于危及生命、无可供选择的治疗或可以选择的治疗无效的疾病(如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎)。

2.2 川崎病病情进展及方案讨论

2.2.1 临床医师的思维 此川崎病患儿早期表现为上呼吸道感染，进行抗细菌、抗病毒治疗是合理的。随着病情的进展，患儿反复高热，背部出现针尖大小的红色皮疹，左侧颈部可扪及黄豆大小的淋巴结，双眼结膜充血，口唇红，咽部充血，肛周红，未见明显脱屑;心脏腹部彩超无明显异常。用丙种球蛋白、阿司匹林肠溶片等川崎病治疗用药后，患儿未再发热，淋巴结无肿大，双眼结膜无充血，咽部无充血，扁桃体不大，无皮疹，治疗有效。此例诊断与治疗与川崎病诊治相符[1]。

2.2.2 病情进展及治疗方案 2011年3月24～27日，患儿仍反复高热，上述体征反复出现。血清结果:抗溶血素 O(ASO)106 kU·L－1;血沉 108 mm·h－1。药师建议行川崎病治疗，医生采纳，2011年3月24日和3月29日，静注丙种球蛋白25 g·d－1，静脉滴注，以增强机体抗感染能力和免疫调节功能，控制川崎病炎症。2011年3月29日～4月1日行抗血小板治疗:阿司匹林肠溶片180 mg，tid。2011年4月2～13日，阿司匹林肠溶片100 mg，每天2或3次。患儿用丙种球蛋白等治疗后，2011年3月30日～4月7日未再发热，精神好，无咳嗽，无声嘶，无发绀及呼吸困难。但双眼结膜充血、口唇红、咽部充血、肛周红等川崎病症状与体征持续存在。

3 讨论

KD是一种常见的小儿血管炎综合征，单核-巨噬细胞过度活化所引起的全身免疫功能紊乱是其主要免疫病理特征，激活后产生大量细胞因子、免疫球蛋白及循环复合物介导KD的发生和发展。发病可能与感染有关。本病心血管受累显著且发生率高，约50%患儿有一过性冠状动脉扩张，20% ～30%发生冠状动脉瘤。早期病变包括全身血管炎，全心炎，特别是冠状动脉炎，后期有血栓栓塞从而导致心肌梗死及缺血性心脏病[8]。目前治疗的最佳方案仍是阿司匹林+静注丙种球蛋白，阿司匹林有抑制血栓素形成与抗血小板粘附的作用，单用或与双嘧达莫合用可防止冠状动脉血栓形成。但若在治疗期间患儿再感染水痘或流感，应暂停用阿司匹林，以免发生瑞氏综合征。

据报道，丙种球蛋白可缩短KD病程，降低冠状动脉病变(CAL)发生率，且在病程＜10 d内应用丙种球蛋白效果较佳，尤其在病程3 d内应用丙种球蛋白治疗效果最佳，丙种球蛋白治疗对防治冠状动脉损害有重要作用[9]。治疗方法:丙种球蛋白一次静脉输注1～2 g·kg－1，10～12 h输入，应用多在病程3～10 d进行，超过10 d，有持续炎症征象者仍继续使用;阿司匹林50～80 mg·kg－1·d－1，分 2 或 3 次口服，退热后3 d逐渐减量，约2周后依血沉恢复情况减至3～5 mg·kg－1·d－1，维持 6 ～ 8 周，如发生冠状动脉病变，则延长用药至冠脉恢复正常，同时加服多潘立酮3～5 mg·kg－1·d－1。阿司匹林联用大剂量丙种球蛋白，在缩短热程、症状改善、降低冠状动脉病变发生率方面均明显优于阿司匹林单用，其机制可能是:丙种球蛋白与免疫复合表面的FC受体结合，起到封闭作用，从而阻断表面的免疫性炎症;抑制内源性致热因子;作用于病原微生物及中和毒素。早期使用丙种球蛋白治疗，可明显减少冠状动脉病变及心肌缺血性损害而改善预后[6]。

此例急性上呼吸道感染合并KD患儿，经抗菌、抗病毒及KD治疗后，病情好转出院。急性上呼吸道感染抗菌药物不合理使用主要表现为:遴选药物不适宜、相同作用靶点抗菌药物联用、疗程、剂量不合理等;细菌性上呼吸道感染宜选用青霉素类或第1和第2代头孢菌素，联合应用抗感染药物需要有明确的指征，临床多数感染使用一种抗感染药物即可控制。

KD临床症状隐匿，病理体征不易引出，但此例诊断及时，治疗有效。值得注意的是，抗菌药物对KD发热无效，此病例使用多种抗菌药物，仍反复出现发热。由于KD所致的冠状动脉并发症危害严重，可能成为成人后天缺血性心脏病的危险因素，且KD发病机制、病因目前尚不十分明确，可能是由一种或多种已知或未知微生物侵入易感者体内血管的炎症反应，属于一种免疫反应，及早行丙种球蛋白和阿司匹林联合治疗对疾病的预后尤其重要;早期行抗感染治疗也是完全合理的。

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