抗菌药物致伪膜性肠炎的药学监护

孙志丹

(哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，哈尔滨 150086)

伪膜性肠炎(pseudomembranous colitis，PMC)主要发生在结肠部位，也可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症，黏膜表面覆有黄白或黄绿色伪膜，多是在应用抗菌药物后导致正常肠道菌群失调，难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生毒素而致病[1]，被列入医院内感染性疾病。临床药师需关注抗菌药物应用引起的腹泻、伪膜性肠炎等，适时予以预防和治疗。

1 病例介绍

患者，女，64岁。既往有糖尿病10年、原发性高血压2年、心脏肌桥术后2年。1个月前服用牛黄清心丸等中药后出现上腹痛，腹泻，为黏液便，每天2或3次，伴里急后重，后出现发热，便常规提示白细胞20个·HP－1，红细胞5个·HP－1，以细菌性痢疾、病毒性肠炎、急性胆源性轻型胰腺炎为入院诊断收治。入院后完善大便培养提示正常菌群，经拉氧头孢2 g，bid，抗感染治疗5 d后好转出院。出院后口服头孢克洛胶囊250 mg，tid，抗感染3 d后，再次出现上腹痛，腹泻，每日5或6次，伴低热，查便常规提示白细胞3～4个·HP－1，红细胞 2 ～4个·HP－1，便球杆比:中量革兰阴性杆菌，少数革兰阳性球菌。血常规:白细胞(white blood cell，WBC)4.7 × 109·L－1，中性粒细胞百分比46.8%。入院后首先考虑为感染性腹泻，给予硫酸依替米星0.3 g，qd，抗感染治疗，同时给予地衣芽孢杆菌活菌胶囊0.5 g，tid，调节肠道菌群，预防抗菌药物相关性腹泻。患者应用广谱抗菌药物时间较长，不排除有抗菌药物相关性伪膜性肠炎的可能，入院后2 d结肠镜检查诊断:结肠多发溃疡，可疑伪膜性肠炎。临床诊断为“结肠多发溃疡，伪膜性性肠炎”。给予甲硝唑0.4 g，tid，口服去甲万古霉素 0.2 g，bid，3 d 后，患者腹泻好转，每天大便2或3次，略成形。甲硝唑联合去甲万古霉素口服治疗5 d后，患者腹痛、腹泻明显好转，大便已成形。体温降至正常，停用依替米星。治疗10 d后，复查便球杆比:多数革兰阴性杆菌，少数革兰阳性球菌。患者状态好转，准予出院。

2 药师干预重点与结果

患者初次出现腹泻考虑为中药中牛黄成分引起。二次腹泻出现于患者经治疗好转后，考虑可能是头孢克洛引起患者肠道菌群失调引起。因此建议加用地衣芽孢杆菌活菌胶囊调节肠道菌群。医生采纳药师意见。患者入院后行结肠镜检查，提示可疑为伪膜性肠炎，药师提示医生腹泻可能为抗菌药物相关性腹泻，建议停用依替米星，初次发生伪膜性肠炎可给予口服甲硝唑0.5 g，tid，医生未采纳停用依替米星的建议，仅给予针对抗菌药物相关性伪膜性肠炎的治疗，选择甲硝唑 0.4 g，tid，po，联合去甲万古霉素 0.2 g，bid，po。继续监护患者体温及腹泻情况，经硫酸依替米星治疗5 d后，患者体温降至正常，且腹泻明显好转，建议停用依替米星，尽快恢复患者肠道菌群功能，并单独使用甲硝唑治疗。医生同意治疗建议。5 d后，患者腹泻症状好转，大便成形，便球杆比恢复正常，病情好转出院。

3 讨论

本例患者入院前服用牛黄清心丸后出现腹泻，经拉氧头孢抗感染治疗5 d后好转，换用头孢克洛序贯治疗3 d后再次出现腹泻，诊断为伪膜性肠炎。

伪膜性肠炎主要是由于患者使用广谱抗菌药物导致肠道菌群失调，使肠道抑制难辨梭状芽胞杆菌生长的正常菌减少，促使难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素，造成结肠回肠黏膜损伤导致腹泻[2]。

住院患者发生抗菌药物相关性腹泻的概率约30%，最常见的病原体是艰难梭状芽孢杆菌，20% ～30%的抗菌药物相关性腹泻和50%～75%的抗菌药物相关性结肠炎的患者与这种病原有关。艰难梭状芽孢杆菌是专性厌氧菌，芽孢成形，属革兰阳性菌。毒素A、毒素B的检测可帮助诊断艰难梭状芽孢杆菌腹泻。结肠镜检查是金标准。国内研究表明，抗菌药物相关性腹泻的发病率39%，伪膜性肠炎死亡率达24%[3]，应引起临床高度重视。

抗菌药物相关性伪膜性肠炎的发生与抗菌药物和应用抗菌药物时间长短有关，同时也与患者的年龄、基础疾病、使用免疫抑制药、住院时间长短等有关。广谱抗菌药物引起抗菌药物相关性腹泻的概率是窄谱抗菌药物的10～17倍。不同抗菌药物所致腹泻的发生率不尽相同，最易引起伪膜性肠炎的抗菌药物有头孢菌素、广谱青霉素、林可霉素、克林霉素等，一般头孢类药物、氟喹诺酮类药物、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、四环素等发生率为2%～5%。查阅拉氧头孢和头孢克洛的药品信息提示拉氧头孢和头孢克洛可引起腹胀、腹痛及腹泻等症状[4]。

根据抗菌药物相关性腹泻的治疗原则，一旦确诊或高度疑诊伪膜性肠炎患者应积极治疗，只要有可能，应当停用当前所用的抗菌药物，使肠道重新建立具有竞争力的正常菌群，病因治疗应选用针对难辩梭状芽胞杆菌有效的药物[5]。难辩梭状芽胞杆菌是引起抗菌药物相关性伪膜性肠炎的主要致病菌，目前治疗方式是口服甲硝唑和万古霉素[6]。初次，轻或中度患者推荐使用甲硝唑500 mg，tid，餐后服用。连续服用10～14 d，95%病例治疗反应良好，重症频繁呕吐者可静脉给药，但疗效明显低于口服用药。初次重症患者可使用万古霉素，剂量为125 mg，qid，治疗10～14 d。万古霉素口服不吸收，对肾脏无损害，在肠道内可达到高浓度，静脉给药不宜采用。对于严重、有并发症难辨梭状芽孢杆菌伪膜性肠炎的治疗可采用万古霉素口服联合使用或不用静脉甲硝唑，具体用药方案可使用万古霉素500 mg，qid;或500 mg加入约0.9%氯化钠注射液100mL中保留灌肠，每6 h一次，甲硝唑500 mg静脉滴注，每8 h一次[7]。甲硝唑可避免产生耐万古霉素的肠球菌，但随着甲硝唑类抗菌药物在临床的广泛使用，疗效有所下降。同时合用微生态类制剂补充正常菌群，抑制难辨梭菌的生长。

通过本病例，提示医生和药师对于老年患者，尤其是近期使用过抗菌药物或停用抗菌药物5～10 d内，出现严重腹泻、腹痛，应注意抗菌药物引起的伪膜性肠炎的发生[8]。根据《美国医院流行病学会和感染性疾病协会成人艰难梭菌感染临床指南》难辨梭菌感染的治疗应尽快中止诱发难辨梭菌感染的抗菌药物治疗，且只要诊断被怀疑就应该给予经验治疗，因此药师认为该患者未停用依替米星治疗不当。对于伪膜性肠炎的治疗严重者可给予甲硝唑或万古霉素口服，同时可给予益生菌制剂调节肠道菌群，促进肠黏膜的修复[9]。本例患者的伪膜性肠炎属于首次发生，药师认为应使用甲硝唑单药治疗，而医生认为甲硝唑与万古霉素联用效果更佳，采用联合治疗，属治疗过度。

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