急性冠状动脉综合症患者抗血小板治疗策略研究进展

谢诚，丁肖梁，缪丽燕

苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

急性冠状动脉综合症患者抗血小板治疗策略研究进展

谢诚，丁肖梁，缪丽燕*

苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006

血小板的激活在急性冠脉综合症的发生中起着重要的作用，阿司匹林联合二磷酸腺苷受体拮抗剂是目前抗血小板治疗的金标准，但临床发现不同患者对抗血小板药物的反应性存在显著的个体差异。本文主要从氯吡格雷的体内药动药效学过程出发分析其产生个体差异的影响因素，同时对目前的抗血小板治疗策略进行综述，以为临床制定安全有效的抗血小板方案提供参考。

急性冠脉综合症；抗血小板；二磷酸腺苷受体拮抗剂

阿司匹林联合氯吡格雷双药抗血小板是目前急性冠状动脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入术（PCI）后患者标准的抗血小板治疗方案，可减少主要不良心血管事件（MACE）的发生，包括心血管死亡、支架内血栓、心肌梗死和中风等[1]。然而，不同患者对抗血小板药物的反应性存在显著的个体差异[2]。临床发现，部分患者尽管服用常规剂量的氯吡格雷，但因其血小板聚集能力不能被有效地抑制，从而导致临床再发血栓等MACE的发生，这种现象称之为氯吡格雷低反应、无应答或抵抗。为了更多地了解氯吡格雷抵抗的机制以及临床应对策略，降低心血管不良事件的发生率，本文就氯吡格雷疗效个体差异的影响因素及目前临床如何进行个体化抗血小板治疗作一综述，拟为临床用药提供一定的参考依据。

1 氯吡格雷的体内药动药效过程

氯吡格雷是一种抑制二磷酸腺苷（ADP）受体的噻吩并吡啶类抗血小板药物，原药无活性，经胃肠道吸收后在肝脏内迅速代谢生成活性代谢产物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板膜表面的ADP受体（P2Y12）结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷腺苷（cAMP）依赖的、前列腺素E1（PGE1）刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白（VASP）磷酸化，抑制纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）活化，进而抑制血小板聚集。

氯吡格雷主要经肝脏代谢，原药大部分（～90%）被代谢为无活性的羧酸代谢物[3]，其余经过P450酶系（1A2、2B6、2C19）代谢生成2-氧-氯吡格雷。2-氧-氯吡格雷被进一步代谢生成活性代谢产物，参与的酶有2C19、2C9、2B6、3A[4]。最新研究展示氯吡格雷代谢的另外一种认识，同样是经过2-氧-氯吡格雷之后生成活性代谢物，但是参与两步代谢的酶分别为CYP3A、2B6、1A2和对氧磷酯酶1（PON1）[5]。新认识否认了CYP2C19参与氯吡格雷的代谢过程，同时只有PON1酶参与了氯吡格雷生成活性产物的关键步骤。目前对氯吡格雷疗效个体差异的认识主要是因为氯吡格雷体内活性物质的代谢障碍导致的[6]。为了深入阐述氯吡格雷个体差异的遗传因素，其体内代谢途径仍值得进一步探讨。

2 氯吡格雷疗效个体差异的影响因素

药物反应的个体差异是临床用药中的普遍现象，其中遗传变异是导致个体差异的主要因素，而转运体、药物代谢酶和药物作用受体的遗传变异是产生药物反应个体差异遗传因素的三个主要方面。目前，针对氯吡格雷体内药动药效过程参与酶的基因多态性及影响其代谢的合并用药已进行了广泛研究，主要有以下几个方面：

2.1 CYP450 2C19基因多态性

在氯吡格雷活性代谢途径研究中，最引人关注的是P450氧化酶。各项研究结果一致表明，CYP2C19突变与氯吡格雷的反应性相关性最大，是氯吡格雷抵抗的独立预测因子[7-11]。Shuldiner[11]采用全基因组关联研究（GWAS），统计分析了遗传因素及临床因素对氯吡格雷抵抗的影响；结果显示遗传因素是其主要原因，CYP2C19*2基因多态性可以解释12%的个体差异，并未发现其他遗传突变的影响；临床因素可以解释不到10%的个体差异，其中年龄占3.8%、体重指数占2.3%、甘油三酯水平占1.3%、高密度脂蛋白胆固醇占1%。FDA于2010年3月发出警告，称氯吡格雷（波立维）对代谢不佳人群效果有限，因此必须在药品标签上添加黑框警告，着重强调CYP2C19基因型对氯吡格雷药动学和药效学以及临床反应的影响[12]。

2.2 PON1基因多态性

Bouman[5]等研究发现PON1酶是氯吡格雷代谢过程中的关键酶，控制着2-氧-氯吡格雷生成活性产物，其活性改变势必会造成氯吡格雷药效差异。进一步试验证实，其Q192R基因多态性是造成氯吡格雷活性产物代谢差异的主要因素，同时该基因多态性与患者再发MACE相关，可以解释72.5%的氯吡格雷反应性差异。而随后Sibbing[13]等研究结果显示，PON1 Q192R基因多态性并不影响PCI术后患者血小板ADP聚集率，并未发现PON1 Q192R与患者再发支架内血栓事件相关。至此，对于PON1的作用仍需进一步的阐述。

2.3 氯吡格雷-质子泵抑制剂相互作用

抗血小板治疗药物常引起患者胃肠道不适，增加消化道出血风险，为了预防由此引起的胃肠道损伤，临床常合并用质子泵抑制剂（PPIs）。研究发现，氯吡格雷合并用PPIs可能会增加患者MACE的风险。FDA于2009年11月发出警告，关于氯吡格雷和奥美拉唑之间相互作用的安全信息，避免合并用氯吡格雷和奥美拉唑。最新的COGENT[14]试验显示，氯吡格雷合并用奥美拉唑并未增加患者MACE的发生率。但Meta分析显示，PPIs显著增加了MACE的发生率[15]。因此，直到目前为止仍无定论，还需更大规模的临床试验来分析氯吡格雷和PPIs联用与MACE风险的相关性，以阐明不同PPIs对氯吡格雷抗血小板效果影响的物质基础和遗传机制，为临床合理使用氯吡格雷和PPIs提供更为广泛的循证医学证据。

3 抗血小板治疗策略

针对目前部分患者出现氯吡格雷抵抗的现象，临床进行了诸多相关研究，希望通过各种手段来改善患者预后，主要包括治疗方案的调整及新型抗血小板药物的研发应用。

3.1 治疗方案调整

药效学和药代学研究显示，高于标准剂量的氯吡格雷方案可以提高其活性产物血药浓度并产生更强更快速的抗血小板作用，但同时也增加了出血的风险。对于ACS和PCI术后患者来说，早期有效的抗血小板治疗对其近期和远期的临床预后有着决定性的作用。

3.1.1 增加氯吡格雷的负荷剂量或维持剂量高剂量的氯吡格雷对血小板聚集的抑制效应更为显著。多项研究及荟萃分析显示，高剂量氯吡格雷（600 mg负荷量，150 mg维持量）使氯吡格雷抵抗的发生率降低，明显减少MACE发生率。CURRENT OASIS-7[16]研究发现，在行PCI的ACS患者中，高剂量组与标准剂量组相比，其发生联合终点事件（死亡、心肌梗死或卒中）的相对危险性明显降低，同时也减少了支架内血栓形成的发生率，而对于未行介入治疗的患者，两组无显著差异。研究同时显示，高剂量组并未增加出血风险。CLOVIS-2[17]和ACCELDOUBLE[18]研究发现，高负荷剂量或是高维持剂量的氯吡格雷可以有效降低CYP2C19突变患者的血小板活性，但未对患者的预后进行评价。GRAVITAS[19]研究的主要目的是确定PCI术后有高残余血小板反应性的患者，高剂量的氯吡格雷是否比标准剂量的氯吡格雷在预防心血管事件方面更为有效。结果显示，高剂量组（600 mg负荷量，150 mg维持量6个月）和标准剂量组（300 mg负荷量，75 mg维持量6个月）在6个月时联合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗和支架血栓）的发生率无显著性差异。该研究结果表明，PCI术后患者通过单一血小板功能检测，对高残余血小板反应性的患者不应使用高剂量的氯吡格雷治疗。

临床循证医学证据提示，增加氯吡格雷剂量可以有效地控制患者血小板聚集，但对于长期抗血小板治疗的患者，不能盲目增加剂量，需要对患者氯吡格雷的反应性进行评估之后，采取个体化剂量治疗，以达到临床最佳疗效。

3.1.2 通过血小板功能检测指导氯吡格雷用量通过体外血小板功能测定有30%-50%的患者显示出氯吡格雷抵抗，由此可以认为，应用体外血小板功能检测给予个体化剂量的氯吡格雷是减少MACE发生率的有效方法。一项有关血小板反应性检测的新建议已经补充到2011 ACCF/AHA指南更新中用于UA/NSTEMI患者的管理，指南建议评估血小板反应性结合其他流程和患者特征或可用于帮助做出患者管理决策Ⅱb（B）[20]。

Bonello[21-22]等尝试通过流式检测VASP磷酸化水平（PRI）指导择期行PCI患者氯吡格雷的负荷剂量。本研究以给予600 mg负荷剂量氯吡格雷后PRI≥50%为治疗血小板高反应性（HTPR）判断指标。HTPR患者首次600 mg负荷剂量后在第二天再次予以600 mg的负荷剂量，然后对其进行血小板活性评估，期望将PRI降至50%以下，最高允许接受4次600 mg的负荷剂量。结果显示，根据该方法指导择期PCI患者氯吡格雷的负荷剂量可以显著减少术后30天不良心血管事件的发生，包括减少支架内血栓形成的风险，同时没有增加主要出血事件的发生。更为重要的是，研究发现CYP2C19遗传变异患者也可以从中获益[23]。

DOSER[24]研究结果显示，根据光导血小板聚集度，测定接受PCI的稳定性心绞痛患者的血小板功能，HTPR给予两倍维持剂量的氯吡格雷治疗后，可明显减少28天心血管死亡、心肌梗死等MACE和1年内靶血管血运重建的发生率，同时没有明显增加出血的风险。

GRAVITAS[19]研究中采用VerifyNow P2Y12检测血小板活性，对HTPR给予强化血小板治疗，结果显示，强化治疗和标准治疗相比，其在6个月时心血管死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的发生率并没有显著减少，同样未增加出血风险。

3.1.3 加用西洛他唑的三联抗血小板治疗三联抗血小板治疗指的是在阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板的基础上加用另外一种抗血小板药物，目前研究较多的是西洛他唑。西洛他唑为选择性的磷酸二酯酶抑制剂，除有抗血小板聚集和舒张周围血管的作用，还具有抗平滑肌细胞增生、改善内皮功能等作用。现有研究显示，西洛他唑可降低PCI术后支架内血栓的形成和再狭窄。DECLARE-LONG[25]和DECLARE-DIABETES[26]结果显示，与标准的双抗血小板治疗相比，联合西洛他唑的三联抗血小板治疗可显著降低支架血栓等MACE的发生率，但未显著增加出血风险。ACCEL[27]研究结果显示，三联抗血小板治疗较双倍剂量氯吡格雷抗血小板作用更为有效，并且对氯吡格雷抵抗患者也同样有效。但是CILON-T[28]结果显示，三联抗血小板治疗组在出院时和6个月时均达到了较低的P2Y12反应单位（PRU）水平，然而主要终点（由心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和靶病变血运重建组成的复合终点）事件的发生率无显著性差异。可以说，西洛他唑的应用为抗血小板治疗提供了更广泛的选择，但其预防PCI术后不良事件的临床证据尚不充分，有待于进一步研究。

3.1.4 维持剂量后PCI术前再次给予负荷剂量研究显示，对于之前已经在服用维持剂量氯吡格雷的患者于PCI术前再次给予负荷剂量的氯吡格雷可进一步减少血小板的聚集。RELOAD[29]研究入组的是在准备行PCI前已经服用75 mg氯吡格雷大于7天的患者，在术前再次给予300 mg、600 mg或900 mg负荷剂量的氯吡格雷，结果发现其抗血小板聚集的作用是与氯吡格雷的负荷剂量是呈明显剂量相关性，但该试验没有关注患者预后。ARMYDA-4[30]研究将503例接受PCI的患者分为两组，一组是服用维持剂量的氯吡格雷大于10天，另一组是服用维持剂量的氯吡格雷大于10天后于术前4～8 h再给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷。结果发现，两组患者在30天时的MACE没有显著性差异，但在二次ACS的发生率上有显著性差异，提示高剂量的氯吡格雷能加强抗血小板聚集，对于高危患者更有益。因此，对于PCI术前再次给予负荷剂量的氯吡格雷是否对患者预后有益，将期待新的临床试验结果。

综合上述各种抗血小板治疗方案的研究结果可见，虽然增加氯吡格雷的剂量能更快更显著地起到抗血小板作用，但通过增加剂量并不能完全避免临床氯吡格雷抵抗，同时还有可能增加出血风险，因此并不是长期抗血小板治疗的有效策略。通过血小板功能检测指导氯吡格雷剂量似乎是可行的方案，但目前尚缺乏可以有效评估患者预后的血小板功能检测方法。为了避免部分患者因氯吡格雷代谢不佳而导致MACE，合并用其他途径抗血小板聚集药物的三联抗血小板方案可以有效降低血小板活性，至于选择哪种药物、使用剂量和用药持续时间可以使患者获益最大还需临床试验的验证。

3.2 新型抗血小板药物

基于氯吡格雷的代谢特点及临床个体差异，在进行以氯吡格雷为主的抗血小板治疗方案调整的同时，新型ADP受体拮抗剂的研发也应运而生，其在目前开展的临床试验中已显示出一定的优越性。

3.2.1 普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷是另一噻吩并吡啶类抗血小板药物，与氯吡格雷一样也是前体药物，需经肝脏代谢成活性产物后才能与血小板P2Y12受体不可逆结合发挥抗血小板作用。根据TCT 2008的报道，普拉格雷对血小板聚集的抑制作用要比氯吡格雷更快、更强、更持久，同时更少出现抵抗，基因多态性的影响也更小。

TRITON-TIMI 38[31]研究将13，608例接受PCI治疗的中至高危ACS患者随机分为普拉格雷组（首剂60 mg负荷剂量，随后每天10 mg维持剂量）和氯吡格雷组（首剂300 mg负荷剂量、随后每天75 mg维持剂量），平均随访14.5个月。结果显示，普拉格雷组患者首要心血管终点事件（心血管死亡、非致死性MI或非致死性卒中）的发生率明显低于氯吡格雷组，但普拉格雷组患者大出血的发生率较高，这与普拉格雷具有较强的血小板聚集抑制作用是平行的。尽管如此，与氯吡格雷相比，普拉格雷在临床总的效益上还是有显著优势的。通过进一步的风险获益评估发现，合并有糖尿病的患者能从普拉格雷中获益更多。但与此同时也发现，普拉格雷不适用于那些既往有中风病史、短暂性脑缺血发作病史、年龄≥75岁或体重＜60 kg的患者。此外，研究还显示，与普拉格雷相比，CYP2C19的基因多态性对氯吡格雷的临床疗效影响更大。但到目前为止，还没有大规模的首剂60 mg负荷剂量、随后每天10 mg维持剂量的普拉格雷与首剂600 mg负荷剂量、随后每天150 mg维持剂量的氯吡格雷疗效比较的临床试验。

3.2.2 替卡格雷（Ticagrelor）替卡格雷是一种新型的、具有选择性的小分子抗血小板药物，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用。因为替卡格雷的可逆性抗血小板作用，尤为适用于那些需在先期进行抗凝治疗后再行PCI的患者。

PLATO[32-33]研究将8，430例因STEMI行直接PCI的患者随机分为替卡格雷组（首剂180 mg，随后90 mg，2次/日，维持6～12个月）和氯吡格雷组（首剂300 mg，随后75 mg/日，维持12个月），所有患者都常规服用阿司匹林。结果显示，替卡格雷组患者首要心血管终点事件（心肌梗死、卒中或心血管死亡）的发生率明显低于氯吡格雷组，而严重出血并发症并没有增加，且在长达1年的随访中，坚持服药者能够持续受益。然而，由于替卡格雷具有一定的脱靶效应，因此替卡格雷组不良事件的发生较氯吡格雷组更常见，这些不良事件包括呼吸困难或气短。

3.2.3 坎格雷洛（Cangrelor）坎格雷拉是一新型静脉抗血小板药物，直接作用于P2Y12血小板受体，可快速、可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集。与氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷拉不是噻吩并吡啶类化合物。

CHAMPION PCI[34]研究将8877名拟行PCI治疗的稳定性心绞痛或ACS患者随机分为坎格雷洛组（首剂30 μg·kg-1，随后4 μg·kg-1·min-1维持至PCI结束）和氯吡格雷组，两组患者均于术后给予氯吡格雷600 mg。结果显示，两组患者的主要终点事件（PCI后48 h内死亡、再次心肌梗死、紧急血运重建）的发生率及次要终点事件（PCI后48 h后再次心肌梗死、紧急血运重建、支架内血栓）的发生率均没有统计学差异。在安全性的比较上，两组患者出血事件的发生率亦没有显著性差异。尽管该研究并未达到其预期的结果，或许应延长随访时间，注重远期效果，并对入选患者进行亚组分析，有可能达到预期结果。

3.2.4 依诺格雷（Elinogrel）依诺格雷是另一新型的、可逆的血小板受体拮抗剂，静脉和口服给药均可。INNOVATE PCI[35]将652例接受非急诊PCI治疗的患者分为依诺格雷组（术前80 mg静脉注射，随后50 mg，100 mg或150 mg，每日两次口服）和氯吡格雷组（术前300mg或600mg，随后75mg维持）。结果显示，静脉注射和口服依诺格雷均能达到较为有效的血小板抑制作用，但该研究未对依诺格雷的有效性进行观察，尚需大规模临床试验对此进行研究。

4 总结

综上所述，目前临床医生已越来越关注氯吡格雷疗效的个体差异对ACS患者和PCI患者长期抗血小板治疗的影响，急切需求个体化的抗血小板治疗方案，以更好地改善患者的预后。

新型抗血小板药物的临床试验结果可见：普拉格雷能更有效地抑制血小板聚集，初步研究显示临床疗效优于标准剂量的氯吡格雷，但对于既往有中风史或先前因有出血风险而需要行冠脉搭桥的患者应谨慎使用。当然，替卡格雷也是抗血小板治疗的另一种可选择药物。至于坎格雷拉和依诺格雷还需进行进一步的研究。

循证医学证据经大量病例得出的统计学结论固然非常重要，但具体到某个患者采用哪一种治疗方案或某一种药物受益更多，则更为重要。未来的抗血小板治疗应更加关注氯吡格雷疗效个体差异影响因素的研究，特别是遗传因素，并通过大型临床试验的验证，探索为每一个患者作出量体裁衣式的抗血小板治疗方案。

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Research Progress of Antiplatelet Treatment Strategy for Patients with Acute Coronary Syndrome

XIE Cheng,DING Xiao-liang,MIAO Li-yan*
Dept of Pharmacology,The First Affiliated Hospital of Suzhou University,SuZhou Province,215006

Platelet activation plays an important role in the occurrence of acute coronary syndrome. Although treatment of aspirin plus adenosine diphosphate receptor antagonists is the gold standard of antiplatelet therapy,there are significant individual differences with different patients respond to antiplatelet drugs.This article mainly analyzed the influence factors of individual differences from the process of clopidogrel's pharmacokinetics and pharmacodynamics,and reviewed the research progress of antiplatelet treatment strategy,as to provide reference for clinic to formulate a safe and effective therapeutic regimen of antiplatelet treatment.

Acute coronary syndrome;Antiplatelet;Aadenosine diphosphate receptor antagonists

R973+.2

A

1673-7806（2014）02-149-06

谢诚，主管药师，研究方向：临床药学

E-mail:xiecheng_1999@163.com

*通讯作者 缪丽燕，主任药师，教授，博士生导师，博士后，研究方向：临床药学 E-mail:miaolysuzhou@163.com

2013-12-19

2014-03-15