动脉粥样硬化药物治疗研究进展

袁水玲 综述，刘厂辉审校（南华大学附属第一医院心内科，湖南 衡阳421001）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性动脉疾病，可引起冠心病和脑梗死等，是严重危害人类健康的常见病、多发病。在发达国家以及一些发展中国家，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势，被称为“头号杀手”。AS 发病机制非常复杂，从20 世纪70 年代至今提出了多种AS 发病学说[1]，其中以Ross[2]及Libby 等[3]提出的炎症学说最为突出。目前，抗动脉粥样硬化新药的研究发展非常迅速，现将近年来抗动脉粥样硬化药物的研究进展综述如下。

1 调血脂类药物

1.1 他汀类药物 他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是胆固醇合成的关键酶，通过降低内源性胆固醇的生成从而降低血浆总胆固醇（TC）水平。他汀类药物是各型高胆固醇血症的首选药物，包括糖尿病性、肾性高脂血症等。其能减慢AS 病变的发展[4]，降低心血管疾病的发病率和病死率。除此之外，他汀类药物还能调节单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及血管内皮细胞（VEC）的凋亡[5-6]。一些临床前试验资料已表明，使用他汀类药物确实能改善受损的VEC，起到治疗AS 的重要作用[7-8]。

1.2 贝特类药物和烟酸及其衍生物 贝特类药物是一种α-过氧化物酶体增殖物激活受体（pemxisome proliferator activated receptor，PPAR-α）激动剂，可降低三酰甘油（TG）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并降低血小板黏性，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。目前，正在研发的该类药物包括PPAR-α、PPAR-γ 和PPAR-δ 激动剂[9]。烟酸和烟酰胺属水溶性B 族维生素，可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，降低血清中TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高HDL-C，通过调节血脂而达到防治AS的目的。Kühnast 等[10]通过对高胆固醇喂养的载脂蛋白E 敲除基因小鼠给予烟酸干预的研究发现，烟酸能减少AS 病变的面积，主要是通过降低非高密度脂蛋白（HDL）、适度升高HDL 及抗炎作用实现的。

2 抗氧化类药物

抗氧化类药物可减少细胞因子和趋化因子对细胞的刺激作用，降低细胞坏死和凋亡的发生，抑制内皮细胞和平滑肌细胞增生和迁移，预防和阻断AS 的发生。目前，用于临床的人工合成抗氧化类药物包括普罗布考、泛硫乙胺等，其抗动脉粥样硬化作用已得到很好的证实。天然抗氧化类药物包括植物黄酮、多糖类等，其抗动脉粥样硬化的疗效仍在进一步研究和评价中。

3 多烯脂肪酸类药物

有研究表明，长期服用多烯脂肪酸类药物可使AS 斑块消退，其主要通过调节血脂、抗血小板聚集、降低血液黏度、抑制白细胞在动脉内膜的黏附等作用来预防AS 斑块的形成。目前，在临床应用上疗效较明显者为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）以及A-亚麻油等。

4 中医药类药物

中医药可通过多途径、多环节、多靶点治疗疾病，且不良反应轻，耐受性好。目前，已推出了不少抗动脉粥样硬化的中医药类药物，如心脑康、脑心舒、月见草和银杏制剂等。其主要能发挥调节血脂、防治血栓形成等作用。

5 胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）抑制剂

CETP 可诱导HDL 中的胆固醇酯与VLDL 和乳糜微粒中的TG 进行交换，使胆固醇酯从HDL 中迁出，从而减小HDL 的颗粒大小。CETP 抑制剂能有效升高HDL-C 水平，故其抗动脉粥样硬化作用广泛。托切普（torce-trap ib，Pfizer）属CETP 抑制剂，现处于Ⅲ期临床研究中。Mohammadpour 等[11]研究表明，Pfizer 能降低心血管事件发生的风险，特别是对HDL-C 及载脂蛋白A-1 水平较高的患者。

6 PPAR 激动剂

PPAR 属于核受体基因家族的转录因子，其转录产物能调节血糖、血脂和蛋白质的代谢[12]。目前，已发现的PPAR 有α、β、γ 3 种亚型，其均有助于阻止AS 的发展。新的PPA R 激动剂，如T-599（26）在保护动脉血管壁、稳定AS 斑块方面均具有非常重要的潜在价值[13]。

7 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂

PCSK9 是近年来新发现的一种蛋白质，与调节胆固醇代谢密切相关。近来许多研究表明，PCSK9 是通过其基因多态性来双向调节胆固醇水平的[14]。大量基础研究和临床试验结果表明，采用外源性干预措施抑制PCSK9 的活性后，可使血浆低密度脂蛋白（LDL）清除速度加快，从而产生良好的降脂效果。因此，PCSK9 抑制剂很可能成为治疗血脂紊乱及相关心血管疾病的新一代药物，并产生抗动脉粥样硬化的作用[15]。

8 胆固醇合成抑制剂

体内胆固醇的生物合成是一个非常复杂的过程，在这一过程中均有鲨烯相关酶的参与，抑制该类酶的活性是目前降低胆固醇水平的另一个治疗靶点。EP2306 能抑制鲨烯合酶及脂类生物的合成，具有抗氧化特性。Tavridou 等[16]给高脂喂养的兔分别服用2 mg/kg 的EP2306、2.5 mg/kg 的辛伐他汀及二者的混合制剂，结果显示，EP2306 干预的兔的AS 病变面积减少（35±5）%，差异有统计学意义（P＜0.05）；而辛伐他汀组与EP2306 组作用相当；二者的混合制剂作用显著，AS 病变面积减少达（48±7）%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

9 钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂能较好地调节脂代谢，可降低血清TC 及LDL，抑制血小板聚集和纤维蛋白原活性。有研究表明，地尔硫卓、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平和拉西地平等钙离子拮抗剂均显示有较好的抗动脉粥样硬化作用[17]。Godfraind 等[18]给载脂蛋白E 敲基因小鼠喂养高脂饮食20 周，实验组给予拉西地平，对照组给予等剂量安慰剂，实验结束后取小鼠主动脉（从心脏到髂总动脉分叉处）置于4 ℃的生理溶液中，染色处理后经肉眼观察可发现，实验组小鼠主动脉粥样硬化斑块及脂质条纹数目较对照组明显减少；除此之外还发现，钙离子拮抗剂不仅能降压，而且能防止高血压并发症的发生，如卒中、外周动脉疾病、心力衰竭及肾脏疾病等。

10 抗炎性反应类药物

越来越多的研究表明，AS 是一种慢性炎症性疾病，在其发生、发展的整个过程均穿插着炎性反应。从脂质条纹到纤维板块和粥样硬化斑块乃至不稳定斑块的产生、破裂和血栓的形成，炎症细胞和大量的促炎性细胞因子始终贯穿于整个病变的发展过程，共同促进了AS 的进展。通过抗炎途径治疗AS 已引起人们的极大关注，有可能成为治疗AS 的新途径。目前，只有3 种抗炎类药物被应用于AS 的Ⅲ期临床研究中，分别是甲氨蝶呤、人抗白介素-1β 单克隆抗体及Darapladib（一种脂蛋白相关磷脂酶A 抑制剂）[19]。

11 冠状动脉平滑肌增生抑制物

平滑肌细胞吸收胆固醇酯形成的平滑肌细胞源性泡沫细胞与巨噬细胞源性泡沫细胞共同参与了AS 的形成。曲尼司特及宾达利都是抑制平滑肌细胞和内皮细胞增生的药物。Maddaluno等[20]研究发现，宾达利（100～300 μmol/L）可降低平滑肌肌球蛋白重链，同时，升高肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及激活的胎牛血清细胞中平滑肌肌动蛋白-α 及钙调理蛋白的含量，而这种作用可能与抑制冠状动脉平滑肌增生有关。

12 第3 代β 受体阻滞剂

近年来研究发现，卡维地洛能抑制血管平滑肌细胞的增生与迁移，阻断氧自由基对血管内皮细胞及平滑肌细胞的损伤，对抗血管损伤后新生内膜的形成，是一种防治AS 和血管再狭窄的新药。Shimada 等[21]对载脂蛋白-E 敲基因小鼠分别给予普萘洛尔[30 mg/（kg·d）]、美托洛尔[75 mg/（kg·d）]、卡维地洛[10 mg/（kg·d）]灌胃，高脂喂养8 周，结果发现，经以上3 种药物干预后的小鼠体内巨噬细胞沉积及CD4+、CD8+表达均下降，以卡维地洛效果最明显，而且卡维地洛能减少主动脉壁过氧化物的产生，从而达到抗动脉粥样硬化的作用。

13 酰基辅酶A-胆固醇酰基转换酶（ACAT）抑制剂

ACAT 是体内许多组织细胞中的一种酶，能催化脂肪酸酰基辅酶A 和胆固醇生成胆固醇酯，调节胆固醇的吸收和代谢。在某些病理情况下，其会促进AS 的形成与发展。啶南平A（PPPA）系ACAT 抑制剂，是首次从真菌中提取的化合物，其选择性强、作用大。Ohshiro 等[22]给载脂蛋白E 敲基因小鼠口服PPPA[10～50 mg（kg·d）]12 周，结果显示，主动脉粥样硬化斑块面积从（46.0±3.8）%降低至（26.2±3.7）%，冠状动脉斑块面积从（37.6±6）%降低至（18.9±3.6）%。

14 血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂

有研究表明，血管内皮损伤可使血管通透性增加，同时，白细胞和血小板黏附，从而释放各种血管活性因子，最终导致AS 斑块的形成。因此，防止血管内皮受损是抗动脉粥样硬化的重要环节。内皮素系血管收缩因子，研究认为内皮素受体拮抗剂能有效防治AS。Suen 等[23]通过对7、14、28 d，6 周，6 个月龄载脂蛋白E敲基因小鼠分别给予等剂量生理盐水、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及内皮素受体拮抗剂波生坦治疗，结果表明，AngⅡ可增加AS，而波生坦治疗组AS 病变减轻，且内皮素受体拮抗剂抗动脉粥样硬化作用与AngⅡ存在一定的相关性。

15 抗血小板及抗凝类药物

抗血小板及抗凝类药物抗动脉粥样硬化作用至关重要。有研究表明，阿司匹林可阻断和抑制AS 的发生和发展，主要是通过抑制血小板激活、抗炎、抗血栓等多种途径实现的。国外学者Stolarz-Skrzypek 等[24]建议，高血栓风险的儿童常规使用阿司匹林抗动脉粥样硬化可显著减少心血管风险，增加寿命；因为从许多解剖研究中发现，即使是非常健康的低龄儿童都有AS 的形成。

16 基因治疗

基因治疗近年来在许多疾病的治疗中得到了大量推广，是将目的基因转入组织或器官中并适度表达，从而达到治疗疾病的目的。在基因治疗领域，RNA 干扰技术和信使RNA 法则已得到极大关注。反义寡核苷酸和RNA 干扰技术主要针对载脂蛋白B100及PCSK9，已在临床前及临床试验中显示出其抗动脉粥样硬化作用的有效性[25]。

综上所述，目前在对AS 的病理及发病机制不断深入了解的过程中已经研究了不少抗动脉粥样硬化药物，但由于AS 的发病机制非常复杂，尚不完全明确，导致目前抗动脉粥样硬化药物效果不是很明显。所以，要争取不断推出新的抗动脉粥样硬化药物并使传统的抗动脉粥样硬化药物更加完善，从而给患者带来更多的好处。

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