孤立性阵发性心房颤动患者高敏C反应蛋白与P波离散度的关系

郑黎晖，姚焰，吴灵敏，张奎俊，张澍

临床研究

孤立性阵发性心房颤动患者高敏C反应蛋白与P波离散度的关系

郑黎晖，姚焰，吴灵敏，张奎俊，张澍

目的： 分析孤立性阵发性心房颤动（房颤）患者血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）与P波离散度（Pd）的关系，以期探讨炎症对心房重构的影响。

心房颤动; 炎症; P波离散度; 高敏C反应蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:983.)

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，但发病机制仍不清楚。目前认为来源于肺静脉和心房的异位搏动是房颤的触发灶，而包括心房不应期缩短、心房扩大及心房肌纤维化等在内的心房重构被认为是房颤维持的“基质”。P波离散度（Pd）增加是心房内存在不均一电传导的标志，已经成为代表心房重构、预测房颤的心电图新指标[1,2]。炎症反应在房颤的发生和维持中发挥重要作用。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是组织炎症反应的急性期蛋白，可以增加房颤患者心房的氧化损伤，并导致心房的结构改变，是反映体内炎症反应较敏感的指标。大量研究证实hs-CRP对房颤的预测具有重要指导意义[3,4]。本文选取不合并器质性心脏病及高血压的孤立性阵发性房颤患者，通过分析血浆hs-CRP浓度与Pd的关系，探讨炎症与心房重构的关系及其与房颤的相关性。

1 资料与方法

研究对象： 连续入选2008-06至2009-07我院住院的患者142例，其中孤立性阵发性房颤患者71例作为房颤组，男性51例（71.8%），平均年龄（57±8）岁，进入本研究时房颤的中位持续时间为3年 （2～7年），其中49例既往曾服用抗心律失常药物（服用华法林3例、阿司匹林10例、β受体阻滞剂15例、钙拮抗剂6例、普罗帕酮10例及胺碘酮5例）。选取同期住院的无房颤病史的阵发性室上性心动过速患者71例作为对照组，男性53例（74.6%），平均年龄（54±11）岁，入选时均未服用任何抗心律失常药物。排除标准：高血压病和器质性心脏病、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、甲状腺功能异常、糖尿病及睡眠呼吸暂停及免疫性疾病；4周内曾有感染性疾病、肿瘤及外科手术者或正服用免疫抑制剂者；为了准确识别12导联P波起始部位，永久起搏器植入术后、束支传导阻滞、电解质紊乱及心室预激者也排除在外。房颤组患者入院均停用抗心律失常药至少5个半衰期。

基线资料收集：142例患者入院后收集基线资料，包括患者的一般情况（年龄、性别、身高及体重），计算体重指数=体重/身高2，测量收缩压、舒张压及心率并行常规血液检查。所有患者入院后均应用美国GE公司Vivid7型心脏超声诊断仪进行检查，测量左心室舒张末径、左心房内径及左心室射血分数（LVEF）。

血浆高敏C反应蛋白浓度检测：142例患者于入院后第二日常规空腹抽血。采肘静脉血5 mL，2 h内分离血浆。采用颗粒增强免疫透射比浊法测定hs-CRP，试剂盒为芬兰Orion Diagnostica公司产品，应用日本Hitachi公司7180型全自动生化分析仪，严格按照说明书操作。

P波离散度测量方法：142例患者均于窦性心律时取安静卧位，采用12导联心电图同步记录，纸速50 mm/s，电压1 mV/cm。由有经验的心内科及心电图专业医师各一人采用统一标准，取基线平稳、图形清晰的心电图周期进行手工直接测量，测量人员对患者的临床情况实施盲法。以P波起点与等电位线交点为P波测量起点，其终点与等电位线交点为P波测量终点。将二位测定人员结果的平均值作为该导联的P波时限。获得12导联中的最大P波时限及最小P波时限，计算Pd（Pd=最大P波时限—最小P波时限）。

统计学处理：采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。 计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比表示。正态性检验采用Kolmogorov-Smimor法。非正态分布数据以中位数（25百分位数～75百分位数）表示，采用非参数秩和检验。计量资料的比较采用t检验, 计数资料采用χ2分析。采用线性相关及多元线性回归分析Pd 与血浆hs-CRP浓度及其他临床指标的相关性。将年龄、性别、吸烟、高脂血症、体重指数、收缩压、舒张压、心率、空腹血糖、血肌酐、血浆hs-CRP浓度、左心房内径、左心室舒张末径、LVEF与Pd代入单因素及多因素Logistic回归分析模型（逐步向前法）分析房颤发生的预测因素，入选标准和剔除标准均为0.05。双侧检验P＜0.05为差异有统计学显著性意义。

2 结果

两组患者的基线资料比较：房颤组的体重指数、左心房内径及左心室舒张末径均大于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组患者在血压、心率、空腹血糖、血肌酐及LVEF等差异均无统计学意义 （P均＞0.05）。表1

两组患者血浆hs-CRP浓度及Pd的比较：房颤组与对照组比较，血浆hs-CRP浓度中位数、Log（hs-CRP）水平、最大P波时限和Pd均增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；最小P波时限两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组患者的的基线资料比较

表1 两组患者的的基线资料比较

注：与对照组比较*P＜0.05。△: 中位数（25百分位数～75百分位数）表示 hs-CRP ：高敏C反应蛋白 Pmax：最大P波时限 Pmin：最小P波时限Pd ：P波离散度。1 mmHg=0.133 kPa

对照组 (n=71) 房颤组 (n=71)年龄 (岁) 54±11 57±8男性 (%) 53 (74.6) 51 (71.8)吸烟 (%) 27 (38.0) 29 (40.8)高脂血症 (%) 12 (16.9) 11 (15.5)体重指数 (kg/m2) 24.8±2.5 25.5±2.1*收缩压 (mmHg) 127±15 131±15舒张压 (mmHg) 77±12 80±13心率 (bpm) 76±15 81±18空腹血糖 (mmol/L) 4.85±0.64 5.02±0.63血肌酐 (μ mol/L) 79.2±12.6 80.6±15.7血浆hs-CRP (mg/L)△ 1.12 (0.74～1.41) 2.17 (1.46～2.89)*Log (hs-CRP) 0.02±0.18 0.31±0.21*左心房内径 (mm) 39±7 44±7*左心室舒张末径 (mm) 49±5 51±4*左心室射血分数 (%) 63±7 62±6 Pmax(ms) 102±15 119±17*Pmin(ms) 76±17 70±23 Pd (ms) 26±8 49±13*

142例患者Pd的多元线性回归分析结果：142例患者及房颤组Pd与血浆hs-CRP浓度均存在显著的正相关（r分别为0.464及0.313， P均＜0.001）。将142例患者的Pd与年龄、性别、吸烟、收缩压、舒张压、高脂血症、体重指数、心率、空腹血糖、血肌酐、血浆hs-CRP浓度、左心房内径、左心室舒张末径及LVEF进行多元线性回归分析，结果显示Pd与年龄、体重指数、左心房内径、左心室舒张末径及血浆hs-CRP浓度具有相关性（P均＜0.05）；而Pd与性别、吸烟、高脂血症、收缩压、舒张压、心率、空腹血糖、血肌酐及左心室射血分数无相关性（P均＞0.05）。表2

表2 142例患者Pd的多元线性回归分析结果

房颤的单因素Logistic回归分析结果：单因素分析显示，体重指数、血浆hs-CRP浓度、左心房内径、左心室舒张末径及Pd是房颤发生的危险因素（P均＜0.05）。表3

表3 房颤的单因素Logistic回归分析结果

房颤的多因素Logistic回归分析结果：将年龄、性别、吸烟、收缩压、舒张压、高脂血症、体重指数、心率、空腹血糖、血肌酐、血浆hs-CRP浓度、左心房内径、左心室舒张末径及LVEF代入Logistic多因素分析模型，左心室舒张末径（HR：1.189，95% CI 1.063～1.332，P＜0.000）、血浆hs-CRP浓度（HR：15.430，95% CI 6.031～39.476，P＜0.001）是发生房颤的独立危险因素。进一步调整Pd，Logistic多因素分析发现仅Pd（HR：1.213，95% CI 1.123～1.310，P＜0.001）及血浆hs-CRP浓度（HR：6.246，95% CI 2.280～17.115，P＜0.001）是房颤发生的独立危险因素，而且血浆hs-CRP浓度预测房颤发生的危险比由15.430下降至6.246。

3 讨论

在各种器质性心脏病[5,6]及病理情况时[7,8]，Pd能独立预测房颤的发生。在孤立性阵发性房颤患者，Pd也是增加的，并能独立预测房颤发生[1]，这与本文发现一致。Pd已经成为代表心房重构、预测房颤发生的心电图新指标。

研究发现，炎症与房颤的发生发展密切相关。组织学研究表明，孤立性阵发性房颤患者心肌活检呈广泛炎症浸润、心肌细胞坏死及心肌纤维化等改变[9]。无菌性心包炎房颤犬模型中，炎症反应的启动与房颤发生密切相关[10]。hs-CRP是肝细胞产生的急性期炎性因子，是反映体内炎症反应的敏感指标。研究发现, 房颤患者的血浆hs-CRP浓度是增加的[3,4]，而且，血浆hs-CRP浓度增加能独立预测普通人群未来发生房颤的风险[3]，预测心外科术后房颤的发生[11]，预测房颤电复律[4]或导管消融后房颤的复发[12]，并能预测房颤发生缺血性脑卒中[13]的风险。此外，在房颤成功电复律后2周，hs-CRP水平仍较高[14]，提示炎症很可能并非房颤的结果，而是在房颤的病因和维持中发挥重要作用。近来认为，炎症通过氧化应激参与心房重构[15]，而心房重构是房颤发生和维持最关键的环节。据此我们推测炎症可能通过增加心房重构促进房颤的发生。新近Tsioufis等[16]的研究提示，在合并高血压的房颤患者中hs-CRP与Pd相互作用并与房颤相关。但是高血压作为房颤常见的合并症，本身也可导致血浆hs-CRP浓度及Pd增加、并增加房颤风险[17,18]。因此，在不合并器质性心脏病及高血压的孤立性阵发性房颤患者，hs-CRP与Pd究竟存在何种关系尚不清楚。本文结果显示，与对照组相比，孤立性阵发性房颤患者的Pd显著延长，血浆hs-CRP水平显著增加，hs-CRP浓度与Pd水平呈正相关，说明孤立性阵发性房颤患者发生炎症反应的同时，伴有Pd增加。而且，尽管多因素分析hs-CRP是房颤发生的独立危险因素，但经过Pd的调整，hs-CRP预测房颤发生的相对危险度明显下降，这说明炎症反应影响房颤的发生很可能与Pd增加有关，炎症反应通过增加心房电生理重构促进房颤的发生。关于血浆hs-CRP浓度与Pd的相关性及影响房颤发生的机制尚不清楚。可能与孤立性阵发性房颤患者心房肌炎症反应增加，引起C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6等炎症介质与补体C1等释放增加，通过炎症损伤、氧化应激及激活经典的补体途径及肾素—血管紧张素—醛固酮系统，导致心房肌细胞钙超载、心肌细胞凋亡、纤维组织增生，并导致心房肌有效不应期离散度增加[11,15,19]，使心房肌内及肌间电活动的不均一程度增加，因此心房中不同部位的电活动在空间向量及弥漫度上出现显著差异，这些差异反映在心电图上就形成了不同导联P波时限的差值增加，造成Pd增大、诱发房颤的发生。

总之，本研究结果显示孤立性阵发性房颤患者的hs-CRP与Pd呈正相关，均与房颤发生有关；hs-CRP影响房颤的发生可能经由Pd增加介导，提示炎症可能在心房重构中发挥重要作用、从而促进房颤的发生。

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Relationship Between High-sensitivity C-reactive Protein and P Wave Dispersion in Patients With Lone Paroxysmal Atrial Fibrillation

ZHENG Li-hui, YAO Yan, WU Ling-min, ZHANG Kui-jun, ZHANG Shu.
Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
Correspondence Author: YAO Yan, Email: ianyao@263.net.cn

Objective: To analyze the relationship between high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and P wave dispersion (Pd) in patients with lone atrial fi brillation (AF), and to explore the effect of inf l ammation on atrial electrophysiological remodeling.Methods: Our research included 2 groups. AF group, containing 71 consecutive paroxysmal lone AF patients, and Control group, containing 71 paroxysmal supra ventricular tachycardia patients with the matched age and gender. The clinical characteristics, electrocardiographic Pd assessment and plasma hs-CRP levels were compared between 2 groups. The relationship between hs-CRP and Pd was studied by linear and multi linear regression analysis.Results: Compared with Control group, AF group showed increased left atrial diameter, Pd and hs-CRP, all P＜0.05. multilinear regression analysis indicated that hs-CRP was positively related to Pd in both groups, P＜0.01. Multiple logistic regression analysis revealed that hs-CRP was an independent risk factor for AF occurrence (HR=15.430, 95% CI 6.031-39.476, P＜0.001), with adjusted Pd, multiple logistic regression analysis presented that both Pd and hs-CRP were the independent risk factors for AF occurrence, both P＜0.001, while the HR for hs-CRP predicting AF occurrence was attenuated from 15.430 to 6.246.Conclusion: Plasma hs-CRP level and electrocardiographic Pd were the important risk factors for paroxysmal lone AF, the interaction between hs-CRP and AF occurrence could be mediated by Pd, suggesting that inf l ammation might be involved in atrial electrophysiological remodeling.

Atrial fi brillation; Inf l ammation; P wave dispersion; High sensitivity C-reactive protein

2014-01-15）

（编辑：曹洪红）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 心律失常诊治中心

郑黎晖 主治医师 博士 主要从事心律失常的介入治疗 Email： sunny_zlh2004@163.com 通讯作者：姚焰 Email：ianyao@263.net.cn

R541

A

1000-3614（2014）12-0983-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.007

方法：入选孤立性阵发性房颤患者（房颤组）及年龄和性别均匹配、无房颤病史的阵发性室上性心动过速患者（对照组）各71例。比较两组临床特点、心电图Pd及血浆hs-CRP浓度等的差别。采用线性相关及多元线性回归分析Pd与血浆hs-CRP浓度及其他临床指标的相关性。

结果：房颤组患者的左心房内径、Pd及血浆hs-CRP浓度均高于对照组（P＜0.05）。多元线性回归分析显示全部患者及房颤组患者血浆hs-CRP浓度与Pd均呈正相关（P均＜0.01）。多因素Logistic回归分析显示血浆hs-CRP浓度是房颤发生的独立危险因素（HR=15.430，95%CI 6.031～39.476，P＜0.001），进一步调整Pd，Logistic多因素分析发现Pd与血浆hs-CRP浓度均为房颤发生的独立危险因素（P均＜0.001），但血浆hs-CRP浓度预测房颤的危险比由15.430下降至6.246。

结论：孤立性阵发性房颤患者的血浆hs-CRP浓度和Pd均为房颤发生的重要危险因素，Pd和血浆hs-CRP浓度具有相关性，hs-CRP影响房颤发生的机制部分可能是通过Pd增加介导的。提示炎症可能在心房重构中发挥重要作用、从而促进房颤的发生。