高原性肺动脉高压药物预防的系统评价

蒋雪龙，许西琳，孙浩罡，黄 卉

高原性肺动脉高压(HAPH)是指正常人在短时期内移居高原后，因低压性缺氧引起肺小动脉功能及器质性改变导致肺动脉压力增高。早期的HAPH是由于急性缺氧引起的肺小动脉收缩，长期慢性低氧则会引起心室肌及肺血管重构，最终发展为难治性HAPH。目前有关药物预防HAPH的研究多为非随机试验或样本量较小，缺乏循证学证据，本研究采用系统评价的方法客观评价药物对HAPH的预防作用及其安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)国内外所有已发表或待发表的有关药物预防HAPH的文献，语种限于英文和中文；(2)随机对照试验(RCT)，采用随机数字表、计算机随机排列、抛硬币法等分组，无论是否采用盲法；(3)目标人群既往生活在海拔2 500 m以下地区，研究过程中暴露于高原环境下；(4)对药物的疗效进行评价，主要指标为肺动脉压；次要指标包括以下1项或几项：血压、心率、血氧饱和度、心脏指数。

1.2 文献排除标准 (1)重复收录的文献中仅保留发表年份早、样本量大和信息全面的一篇，排除剩余文献；(2)因数据不完整无法利用的文献；(3)动物实验、历史性对照、病例复习、回顾性研究和综述性文献；(4)非中文、英文文献。

1.3 检索策略 (1)检索词：外文数据库检索词：high-altitude pulmonary hypertension，HAPH，high-altitude pulmonary edema，HAPE，RCT，randomized controlled trial，采用逻辑“AND”和“OR”；中文数据库检索词：高原性肺动脉高压、高原性肺水肿、随机对照试验，采用逻辑“和”与逻辑“或”；(2)检索数据库：Cochrane图书馆、PubMed 、Elsevise、中国知网、万方数据库、维普数据库；(3)检索时间：2004年11月—2013年11月；(4)检索语种：中文和英文。

1.4 文献筛选与质量评价 由2名研究者独立地按照质量评价标准对纳入的文献进行质量评价、资料提取并交叉核对，如遇到分歧通过讨论或由第三方裁定解决分歧。采用改良Jadad量表(满分7分)对纳入文献的质量进行评价，内容包括是否随机分组、是否采用随机隐藏、是否采用双盲法、是否对失访及退出的病例进行描述。1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用 Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行统计分析。按照数据的类型分为计量资料和计数资料，对各研究效应量进行异质性检验(Q检验)，若P>0.1、I2<50%认为各研究效应量间不存在异质性，对计量资料采用固定效应模型Peto法分析，以P<0.05为差异有统计学意义，计量资料采用均数差(MD)和95%可信区间(95%CI)进行分析；若P<0.1、I2>50%认为各研究效应量间存在异质性，临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时采用随机效应模型。如P<0.05且无法判断异质性的来源，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况 根据制定的检索式初检到相关文献253篇，通过阅读文题和摘要，排除重复发表的或不符合要求的其他文献如综述、评论、回顾性文献220篇，初步纳入相关研究33篇，最终纳入RCT文献14篇[1-14]，全部为英文文献。文献筛选流程见图1。

纳入文献的基本特征及质量评价见表1。共纳入有关磷酸二酯酶抑制剂的文献9篇，有关波生坦的文献4篇，有关地塞米松的文献2篇，有关乙酰唑胺和银杏叶提取物的文献1篇。试验组共包括185例研究对象，安慰剂组共包括168例研究对象。

2.2 Meta分析

2.2.1 肺动脉压 共14篇文献报道了药物对肺动脉压的影响，异质性检验显示I2=59%，P=0.001。采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=-6.22，95%CI(-8.24，-4.20)，总体检验效能Z=6.05(P<0.000 01)。对5种药物进行亚组分析，其中磷酸二酯酶抑制剂治疗组与安慰剂比较，差异有统计学意义〔MD=-6.55，95%CI(-8.72，-4.37)，P<0.000 01〕；波生坦治疗组与安慰剂比较，差异无统计学意义〔MD=-2.39，95%CI(-7.20，2.42),P=0.33〕；地塞米松治疗组与安慰剂比较，差异有统计学意义〔MD=-17.37，95%CI(-24.61，-10.13)，P<0.000 01，见图2〕。乙酰唑胺、银杏叶提取物均只有1篇文献报道。

2.2.2 心输出量 共5篇文献报道了药物对心输出量的影响，异质性检验显示I2=44%，P=0.11，采用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=0.55，95%CI(0.10，1.01)。对其进行亚组分析，磷酸二酯酶抑制剂与安慰剂间差异有统计学意义〔MD=0.65，95%CI(0.14，1.16)，P=0.01〕；波生坦、地塞米松均只有1篇文献报道(见图3)，乙酰唑胺、银杏叶提取物均未见报道。

2.2.3 血压 共8篇文献报道了药物对血压的影响，异质性检验显示I2=0%，P=0.87，采用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=-2.68，95%CI(-6.28，0.92)。对其进行亚组分析，磷酸二酯酶抑制剂与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=-1.14，95%CI(-6.29，4.01)，P=0.66〕；波生坦与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=-2.77，95%CI(-9.17，3.64)，P=0.40〕；地塞米松与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=-6.38，95%CI(-14.53，1.77)，P=0.13,见图4〕；乙酰唑胺、银杏叶提取物均未报道。

2.2.4 心率 共11篇文献报道了药物对心率的影响，异质性检验显示I2=65%，P=0.0004，采用随机效应模型进行Meta分析，合并效应量MD=-0.67，95%CI(-6.20，4.86)。对其进行亚组分析，磷酸二酯酶抑制剂与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=2.49，95%CI(-4.17，9.15)，P=0.46〕；波生坦与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=-2.87，95%CI(-10.89，5.16)，P=0.48〕；地塞米松与安慰剂间差异有统计学意义〔MD=-16.60，95%CI(-29.22，-3.99)，P=0.01〕；乙酰唑胺、银杏叶提取物均只有1篇报道(见图5)。

2.2.5 血氧饱和度 共10篇文献报道了对血氧饱和度的影响，异质性检验显示I2=52%，P=0.02，采用随机效应模型，合并效应量MD=0.83，95%CI(-0.78，2.44)。对其进行亚组分析，磷酸二酯酶抑制剂与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=0.10，95%CI(-1.28，1.48)，P=0.53〕；波生坦与安慰剂间差异无统计学意义〔MD=-0.13，95%CI(-2.15，1.89),P=0.90,见图6〕。

2.3 发表偏倚 绘制倒漏斗图提示可能存在发表偏移(见图7)。

表1 纳入文献的基本特征与质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of literature included

注：r=随机，db=双盲，pc=安慰剂对照，co=交叉，cg=平行

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

图3 静息状态下药物对心输出量影响的森林图Figure 3 Forest polt of the influence of drugs on cardiac output

图4 静息状态下药物对血压影响的森林图Figure 4 Forest polt of the influence of drugs on blood pressure

图5 静息状态下药物对心率影响的森林图Figure 5 Forest polt of the influence of drugs on heart rate

3 讨论

目前临床用于预防HAPH的药物主要有磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、他达那非)、波生坦、地塞米松、乙酰唑胺、银杏叶提取物等。磷酸二酯酶抑制剂通过抑制肺血管肌层中磷酸二酯酶-5的活性、降低环鸟苷酸(cGMP)的水解速率而提高胞内cGMP水平，使肺血管平滑肌松弛，同时扩张肺血管，降低右心室后负荷[15-16]。波生坦属内皮素(ET)受体抑制剂，通过作用于细胞膜上ET-1受体A 和B来拮抗ET-1、扩张肺血管，减轻肺动脉高压，逆转肺血管的重塑。地塞米松属糖皮质激素，通过抗氧化、抗炎及增加肺组织一氧化氮合酶表达、增加肺Na+-K+-ATP酶活性[17]等多种生物学作用防治肺动脉压的升高。乙酰唑胺与银杏叶提取物只有1篇文献被纳入，本研究暂不做分析。

图6 静息状态下药物对血氧饱和度影响的森林图Figure 6 Forest polt of the influence of drugs on oxygen saturation

图7 纳入文献的漏斗图Figure 7 The funnel plots of literature included

3.1 肺动脉压 从肺动脉压来看，试验组与安慰剂组相比，药物能明显预防HAPH。亚组分析显示，磷酸二酯酶抑制剂和地塞米松与安慰剂相比有明显的预防作用，而波生坦无效。

3.2 血流动力学 本研究分析了血流动力学参数的变化。在血压方面，磷酸二酯酶抑制剂、波生坦、地塞米松3种药物均对血压无明显影响。在心率方面，磷酸二酯酶抑制剂和波生坦与试验组对心率的影响间无明显差异，提示预先给予磷酸二酯酶抑制剂与波生坦均对心脏收缩和左心室后负荷无明显影响。然而地塞米松与安慰剂对心率的改变间有明显差异，提示预先给予地塞米松可减缓患者心率，降低心脏耗氧量。在心输出量方面，与安慰剂组相比，试验组能明显增加心输出量。

3.3 血氧饱和度 在血氧饱和度方面，试验组与安慰剂组间无明显差异，亚组分析亦显示，磷酸二酯酶抑制剂、波生坦均对血氧饱和度无明显影响，可能是由于在机体强大的代偿作用下，血氧饱和度经过短暂下降之后回到正常范围。地塞米松、乙酰唑胺、银杏叶提取物的相关报道均只有1篇。

3.4 不足 本研究存在不足之处，在采用本结论时仍需慎重考虑：(1)仅纳入中文和英文的文献，因此研究结果存在选择偏倚的可能性。(2)目前有关波生坦、地塞米松、银杏叶提取物、乙酰唑胺预防HAPH的临床研究的文献数量有限，受其方法学和报告质量的限制，目前的证据尚不能肯定其有显著作用。(3)部分研究为模拟高原环境，且本研究未行敏感性分析，可能导致实施偏倚。(4)所纳入研究的样本量均较小，且观察时间较短，仍有必要进一步设计随机对照试验,评价药物预防HAPA的远期效果。(5)发表偏倚,因为阴性结果的研究更难发表，这可能影响结果的分析。(6)可能存在其他偏倚。

综上，从目前的证据来看，与安慰剂比较，磷酸二酯酶抑制剂、地塞米松可有效预防低海拔人群暴露高原环境下肺动脉压的升高，而波生坦的效果不明显。磷酸二酯酶抑制剂在高原环境中可提高患者心输出量，而地塞米松和波生坦尚未发现有此作用。

1 Ghofrani HA,Reichenberger F,Kohstall MG,et al.Sildenafil increased exercise capacity during hypoxia at low altitudes and at Mount Everest base camp:A randomized,double-blind,placebo-controlled crossover trial[J].Annals of Internal Medicine,2004,141(3):169-177.

2 Ricart A,Maristany J,Fort N,et al.Effects of sildenafil on the human response to acute hypoxia and exercise[J].High Altitude Medicine & Biology,2005,6(1):43-49.

3 Richalet JP,Gratadour P,Robach P,et al.Sildenafil inhibits altitude-induced hypoxemia and pulmonary hypertension[J].American Journal of Respiratory and Critical Care,2005,171(3):275-281.

4 Maggiorini M,Brunner-La Rocca HP,Peth S,et al.Both tadalafil and dexamethasone May reduce the incidence of high-altitude pulmonary edema:A randomized trial[J].Annals of Internal Medicine,2006,145(7):497-506.

5 Modesti PA,Vanni S,Morabito M,et al.Role of endothelin-1 in exposure to high altitude:Acute Mountain Sickness and Endothelin-1 (ACME-1)study[J].Circulation,2006,114(13):1410-1416.

6 Faoro V,Lamotte M,Deboeck G,et al.Effects of sildenafil on exercise capacity in hypoxic normal subjects[J].High Altitude Medicine & Biology,2007,8(2):155-163.

7 Kjaergaard J,Snyder EM,Hassager C,et al.Right ventricular function with hypoxic exercise:Effects of sildenafil[J].European Journal of Applied Physiology,2007,102(1):87-95.

8 Reichenberger F,Kohstall MG,Seeger T,et al.Effect of sildenafil on hypoxia-induced changes in pulmonary circulation and right ventricular function[J].Respiratory Physiology & Neurobiology,2007,159(2):196-201.

9 Faoro V,Boldingh S,Moreeld M,et al.Bosentan decreases pulmonary vascular resistance and improves exercise capacity in acute hypoxia[J].Chest,2009,135(5):1215-1222.

10 Fischler M,Maggiorini M,Dorschner L,et al.Dexamethasone but not tadalafil improves exercise capacity in adults prone to high-altitude pulmonary edema[J].Am J Respir CRIT Care Med,2009,180(4):346-352.

11 Seheult RD,Ruh K,Foster GP,et al.Prophylactic bosentan does not improve exercise capacity or lower pulmonary artery systolic pressure at high altitude[J].Respiratory Physiology Neurobiology,2009,165(2-3):123-130.

12 Pham I,Wuerzner G,Richalet JP,et al.Endothelin receptors blockade blunts hypoxia-induced increase in PAP in humans[J].European Journal of Clinical Investigation,2010,40(3):195-202.

13 Bates MG,Thompson AA,Baillie JK,et al.Sildenafil citrate for the prevention of high altitude hypoxic pulmonary hypertension:Double blind,randomized,placebo-controlled trial[J].High Altitude Medicine & Biology,2011,12(3):207-214.

14 Ke T,Wang J,Swenson E,et al.Effect of acetazolamide and gingko biloba on the human pulmonary vascular response to an acute altitude ascent[J].High Altitude Medicine Biology,2013,14(2):162-167.

15 Weimann J，Ullrich R，Hromi J，et al.Sildenafil is a pulmonary vasodilator in awake lambs with a cute pulmonary hypertension[J].Anesthesiology，2000，92(6)：1702-1712.

16 Sehermuly RT，Kreisselmeier KP，Ghofrani HA，et al.Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169(1)：39-45.

17 Towne JE，Harrod KS，Krane CM，et al.Decreased expression of aquaporin (AQP)1 and AQP5 in mouse lung after acute viral infection[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2000，22(1):34-44.