老年高血压患者血栓前状态与左室舒张功能减退的相关性研究

郭佳佳，胡 松，赵鹏飞，徐 强，王仁萍，毛拥军

近年来，左室射血分数保留性心力衰竭(HFPEF)的发病率在年龄大于70岁以上人群中显著上升[1]，而高血压是HFPEF的基本危险因素[2]。由于心室舒张功能减退或心室僵硬度增加，阻碍心室舒张期血液的充盈，使心室舒张早期充盈下降，左心室舒张末压力升高，左心房充盈增加，左心房压力升高，升高的压力逆行传导至肺血管系统，引起呼吸困难、肺水肿等心力衰竭症状，因此左室舒张功能减退是HFPEF的早期阶段。老年高血压患者发生的心功能不全受多种因素影响，除年龄和血压升高本身造成的心脏负荷加重之外，血栓前状态(PTS)被认为可加重高血压对心脑血管疾病并发症的影响、影响心室重构，与心血管不良事件增加显著相关[3-4]，原因可能是纤维蛋白原(FIB)对局部和全身血液循环的流变效应。本研究通过检测老年高血压患者PTS指标，并与组织多普勒评价的左室舒张功能进行分析，探讨PTS对老年高血压患者左室舒张功能减退的影响，进而推断在左室舒张功能减退基础上PTS是否影响HFPEF。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准 (1)未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mm Hg。(2)既往有高血压史，目前正在使用降压药物。(3)收缩压≥140 mm Hg和舒张压<90 mm Hg为单纯性收缩期高血压。

1.2 病例排除标准 (1)继发性高血压、左室收缩功能受损〔左室射血分数(EF)<50%〕者；(2)心房纤颤、缺血性心肌病、心瓣膜病、心包炎或其他心脏疾病、肝肾功能衰竭者；(3)长期口服抗凝药物或抗血小板药物者(阿司匹林、波立维、华法林)；(4)近3个月内发生急性缺血性事件(如急性冠脉综合征或急性脑血管意外)者。

1.3 临床资料 选取2013年2月—2014年3月于青岛大学附属医院老年医学科就诊的符合入选标准的老年原发性高血压患者204例，其中男113例，女91例；年龄60～90岁，平均(69.6±7.9)岁。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.4 研究方法

1.4.1 临床资料收集 通过询问病史及体格检查，收集患者的年龄、性别、既往史(高血压史、有无吸烟史、有无糖尿病史)，测量患者的血压、心率、体质量、身高，并计算体质指数(BMI)。采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、N末端B型尿钠肽前体(NT-proBNP)。

1.4.2 血栓前状态指标检测 清晨空腹状态下采集肘静脉血3 ml，放入含有10%枸橼酸钠的试管中，摇匀，并立即分离血浆(3 000 r/min，离心半径为18 cm，离心20 min)。置于-80 ℃冰箱内保存待测。FIB、抗凝血酶原III(AT-III)采用全自动血凝分析仪测定，血管性血友病因子(vWF)、D-二聚体(D-D)采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定。

1.4.3 心脏超声检测 采用GE Vivid 7型多功能彩色多普勒超声诊断仪行组织多普勒超声心动图(TDI)检查，于心尖四腔切面及二腔切面测量后间壁、侧壁、下壁及前壁的心肌舒张早期左房室瓣环运动峰速度(Em)、舒张晚期左房室瓣环运动峰速度(Am),测量5个心动周期，计算Em、Em/Am平均值，测量EF。同步记录于超声工作站的图像采集系统中，供回放分析。TDI是一项无创、定量分析室壁运动的新技术，能精确评价左室舒张功能[5]。本研究将TDI测量的Em/Am<1者作为左室舒张功能减退组(LVDD组)，将Em/Am≥1者作为左室舒张功能正常组(non-LVDD组)。

2 结果

2.1 一般资料比较 LVDD组133例，non-LVDD组71例。两组患者的年龄、性别、BMI、心率、舒张压(DBP)、TG、TC、EF及有吸烟史、有糖尿病史者所占比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者的SBP、高血压史、NT-proBNP间差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 血栓前状态指标比较 LVDD组患者的FIB、D-D、vWF水平高于non-LVDD组(P<0.05)；两组患者的AT-III间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组患者血栓前状态指标比较Table 2 Comparison of prothrombotic state indexes between the two groups

注：FIB=纤维蛋白原，D-D=D-二聚体，vWF=血管性血友病因子，AT-III=抗凝血酶原III

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

注：*为χ2值；BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，NT-proBNP=N末端B型尿钠肽前体,EF=左室射血分数，Em=舒张早期左房室瓣环运动峰速度，Am=舒张晚期左房室瓣环运动峰速度

表3 左室舒张功能与相关因素的Pearson相关分析Table 3 Pearson correlation analysis between left-ventricular diastolic function and related factors

2.3 左室舒张功能影响因素的相关性分析 将反映左室舒张功能的主要指标Em、Em/Am分别与收缩压、高血压史、FIB、D-D、vWF进行相关性分析，结果显示Em、Em/Am与各项指标均呈负相关(P<0.05，见表3)。

2.4 左室舒张功能影响因素的多元线性回归分析 以Em/Am为因变量，以年龄、性别、心率、SBP、DBP、高血压史、TG、TC、FIB、D-D、vWF为自变量行多元线性回归分析，对方程进行检验，差异有统计学意义(F=76.64,P<0.001)，影响老年高血压患者左室舒张功能减退的因素依次为FIB、vWF、SBP，标准回归系数分别为-0.493、-0.326、-0.118(见表4)。

表4 左室舒张功能影响因素的多元线性回归分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors for left-ventricular diastolic function factors

3 讨论

3.1 PTS与高血压的关系 PTS是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝或纤溶系统功能失调或障碍的病理过程，其诊断标准是以某种特异性血栓前状态指标化验结果阳性为依据。国内研究已表明高血压患者存在内皮损伤、血小板活化、高纤维蛋白血症和纤溶亢进[6]，存在血栓前状态[7]。国外研究亦证实，原发性高血压患者存在内皮功能损害和炎性反应[8]。本研究显示，LVDD组血栓前状态标志物(FIB、vWF、D-D)均高于non-LVDD组。FIB是代表血液凝固性变化和血液流变学改变的指标，vWF是反映内皮损伤的指标，D-D反映纤溶系统活性增强的指标，三者的升高说明LVDD组存在PTS。

3.2 PTS可促进或加重心血管损害的发生 已有研究证明PTS与心肌收缩功能受损[9]、收缩性心力衰竭的发生[10]有关。赵强等[11]研究表明，缺血性心力衰竭患者存在PTS，并与心力衰竭严重程度密切相关，PTS标志物水平越高心功能越差，但作者并未区分舒张性心力衰竭或收缩性心力衰竭。随后，李黎等[12]研究发现，vWF和左室舒张功能减退有关，其机制可能与内皮功能损伤有关，但作者并未进一步探讨其他血栓前状态标志物对左室舒张功能的影响。FIB是主要的循环凝血蛋白，是非特异性急性反应产物，与冠状动脉疾病、卒中和其他心血管事件相关[13]。本研究结果表明，Em、Em/Am分别与SBP、高血压史、FIB、D-D、vWF呈负相关，回归分析显示FIB、vWF、SBP为左室舒张功能的危险因素。显示无缺血性心肌病、左室收缩功能正常的老年原发性高血压患者，FIB、vWF、SBP越高，左室舒张功能减退程度越重，而高血压史、D-D是影响左室舒张功能的次要因素。左室舒张充盈性的改变早于左室结构的改变，左室舒张功能减退可认为是HFPEF的早期阶段。根据2007年欧洲心脏病学会提出的HFPEF诊断标准：心力衰竭症状或体征；正常或轻度异常的左室收缩功能；舒张性功能不全的证据；除外心脏瓣膜病、心肌病(限制型或肥厚型)、心包炎等相关疾病，本研究LVDD组患者满足除心力衰竭症状或体征以外的其他标准并有NT-proBNP的升高。因此本研究结果进一步提示，FIB、vWF是HFPEF的早期危险因素。

3.3 PTS影响左室舒张功能的病理生理机制 分析PTS影响左室舒张功能的病理生理机制可能与以下几方面有关：(1)FIB是主要的循环凝血蛋白，对局部和全身血液循环的作用是增加血浆黏度、血管壁的压力和血小板的聚集，造成血液的高凝状态并加重心脏工作的后负荷[14]。(2)vWF是血管内皮受损的指标，FIB可促进血管炎性因子的表达[15]，二者共同促进微血管血栓形成和局部心肌缺血，使左室顺应性降低、心肌僵硬度增加、舒张功能受损。(3)血浆纤维蛋白原和凝血系统可能和肾素-血管紧张素(RAS)系统相互作用[16]，共同促进心脏功能和结构的损害，造成心血管事件的发生。

3.4 结论及局限性 本研究采用多普勒超声方法探讨老年原发性高血压患者的血栓前状态指标与心脏舒张功能的关系及意义。结论表明，血栓前状态标记物FIB、vWF是老年原发性高血压患者左室舒张功能减退的独立危险因素。因此，对于老年原发性高血压患者，血栓前标志物的评估至关重要，其意义在于早期发现和识别心血管疾病并发症、预防左室功能及结构的改变、减少HFPEF的风险。本研究中LVDD组和non-LVDD组均有合并糖尿病，既往研究发现原发性高血压合并糖尿病是加重左室舒张功能不全的重要因素[17]，本研究对象为老年高血压患者，并发症和合并症较多，故今后将扩大样本量并剔除糖尿病对左室舒张功能的影响。

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