Inversin的生理功能及在几种生物过程中的作用

贾梦薇 张 勇

（1.中国医科大学临床医学七年制95K6B，沈阳 110001；2.中国医科大学病理教研室）

・综述・

Inversin的生理功能及在几种生物过程中的作用

贾梦薇1张 勇2

（1.中国医科大学临床医学七年制95K6B，沈阳 110001；2.中国医科大学病理教研室）

Inversin是由NPHP2编码的10种NPH（一种常染色体异性肾脏疾病）蛋白中的一种。Inversin参与多种生物过程，是Wnt经典与非经典通路的转换开关，调节胞浆内β-catenin的降解，阻止了Dvl介导的TCF依赖的转录因子的激活。Inversin连续激活的经典通路与肾脏囊性疾病有密切的关系，对抑制Wnt通路对肾脏的形成十分重要。Inversin参与细胞周期的在细胞周期调节，在细胞周期中呈现出动态表达的特点。文章结合文献综述Inversin信号通路与组织发生与肿瘤发生、发展关系的研究进展。

Inversin蛋白；生理功能；Wnt信号通路；胚胎发育

Inversin是NPH（一种常染色体异性肾脏疾病）蛋白家族的重要成员，可介导多种细胞因子和生长因子的信号转导，在细胞中发挥重要的生理功能，与组织发生和肿瘤的发生及发展密切相关。

1 Inversin蛋白的结构及生理功能

Inversin是由NPHP2编码的蛋白，在inv突变的小鼠中发现[1]。Inversin在发育的早期阶段广泛表达，从N端起到总蛋白长度的一半（共1 065个氨基酸），包含16个重复的helix–loop–helix的锚定蛋白重复序列，参与蛋白质之间的相互作用。从C端起的一半包含后发现的一些与单纯性疱疹病毒1蛋白ICP4（infected cell polypeptide 4）同源的结构域，这些结构域与DSK弥散蛋白以及Dvl的PDZ域直接作用，ICP4结构域两侧均有与钙调蛋白结合的IQ模体。Inversin与微管蛋白相互作用，被募集到分裂轴纤维上，引导一些蛋白质，如Dvl通过APC介导的蛋白酶降解[2]。

两种Inversin异形体，140 kDa和90 kDa分别在核和核周部分被发现，基因产物功能在一些细胞成分中（包括核与细胞间的黏附位点）中起作用[3]。Inversin也可以与后期加速复合体中的APC-2亚单位结合，Inversin/ APC2相互作用是依赖于高度保守的D-box模体钙调蛋白是Inversin的一个连接单位，Inversin和APC2之间也有相互作用[4-5]。Inversin在细胞周期中表现出动态表达的特点在初级纤毛中高度表达的特点，但并不是纤毛形成所必需的，Inversin与APC2之间的相互作用表明Inversin参与细胞周期。

2 Inversin在Wnt信号通路的作用

HEK293 T细胞中过度表达的Inversin调节胞浆内β-catenin的降解，阻止了Dvl介导的TCF依赖的转录因子的激活，结果表明，Inversin抑制Wnt经典通路。在组织层面控制细胞也称为PCP通路，PCP通路最早在果蝇体内被发现，与细胞变形和不对称分裂有关[6]。数据指出nephrocystin-4严格调控的Wnt/β-catenin和Wnt/PCP的途径功能，Inversin分子功能是介导近端小管细胞有背侧向腹侧迁移[7]。

Inversin是Wnt经典与非经典通路的一个转换开关，通过定位胞浆中的Dvl来抑制经典通路。Inversin有一些锚定蛋白重复序列和与果蝇Diego（PCP蛋白）有相同的结构域。Inversin和Diego都和Dvl、Stbm、Pk相互作用，在Frizzled受体激活后募集Dvl到浆膜上，这是Wnt非经典通路的关键步骤。Inversin与Dvl在肾小管上皮细胞的浆膜上共同定位表明Inversin在肾脏中的Wnt非经典通路中发挥重要作用。

3 Inversin与肾脏疾病的关系

具有纯合inv突变基因的小鼠出现肾脏囊性疾病，这是一种常染色体隐性多囊性肾脏疾病，NPHP在多囊性肾脏疾病中可能是通过PCP和Hedgehog通路起作用[8]。Inversin与Dvl形成复合体，这种相互作用也证明了MDCK细胞（肾小管上皮细胞系）中的内源蛋白。在MDCK中，Inversin与Dvl一起在浆膜上表达来上调聚集和极化，通过提高Dvl的泛素化程度来降低其寿命[9]。

4 Inversin与初级纤毛极化的关系

Inversin是一个纤毛定位蛋白。定位在感受性纤毛的中间部位，纤毛缺失和突变都将造成肾脏囊性疾病和发育不全。Inversin定位在初级纤毛的近端部分的一个特殊部位，称为纤毛的inv成分。初级纤毛也参与细胞内的信号通路，如：Shh和Wnt通路。缺少inv基因不影响纤毛的结构，表明inv基因在纤毛中有功能方面而不是结构方面的作用[10]。

5 Inversin是脊椎类动物中左右体轴通路中的一个基因

inv纯合的小鼠突变异种表现出内脏异位，inv在左右轴线形成的过程中有很重要的作用，分离出来的inv IQ模体的功能是与钙调蛋白相互作用。尽管脊椎类动物外表两侧对称，内脏器官表现出左右不对称。例如：左侧存在胃、心脏，右侧有更多的肺叶。左右不对称是基因表达决定的。鼠inv基因包含1 068个氨基酸及15个串联重复锚定蛋白motif、2个IQ模体（motif）和2个核定位信号。引入inv的cDNA至治愈了inv所有表现型包括器官异位和肾脏囊性形成，表明缺少inv导致两种的非正常表达。在人类中，inv基因突变与人类偏利性缺陷和NPHP2有关。

Inversin以往的研究成果基本是在胚胎发育领域内及肾脏囊性疾病等领域内，其对多种信号通路的参与和调节提示Inversin在肿瘤发生发展过程中发挥作用的可能性，或者有可能成为肿瘤靶向治疗的潜在靶点。

[1] Morgan D, Turnpenny L, Goodship J, et al. Inversin, a novel gene in the vertebrate left-right axis pathway, is partially deleted in the inv mouse[J]. Nat Genet, 1998, 20(2): 149-156.

[2] Verghese SG. Elective fresh frozen plasma in the critically ill: what is the evidence[J]. Crit Care Resusc, 2008, 10(3): 264-268.

[3] Martin A, Greenhill LI, Lester P, et al. Hats off: 2011 Journal awards[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 50(12): 1313-1314.

[4] Otto M, Hansen T, Bertz S, et al. Lupus nephritis with crystal structures in glomerulopathy[J]. Pathologe, 2003, 24(6): 433-438.

[5] Ganner A, Lienkamp S, Schafer T, et al. Regulation of ciliary polarity by the APC/C[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(42): 17799-17804.

[6] Simons M, Gloy J, Ganner A, et al. Inversin, the gene product mutated in nephronophthisis type Ⅱ, functions as a molecular switch between Wnt signaling pathways[J]. Nat Genet, 2005, 37(5): 537-543.

[7] Zhao C, Malicki J. Nephrocystins and MKS proteins interact with IFT particle and facilitate transport of selected ciliary cargos[J]. EMBO J, 2011, 30(13): 2532-2544.

[8] Malicki J Avanesov A, Li J, et al. Analysis of cilia structure and function in zebrafish[J]. Methods Cell Biol, 2011, 101: 39-74.

[9] Nurnberger J, Bacallao RL, Phillips CL. Inversin forms a complex with catenins and N-cadherin in polarized epithelial cells[J]. Mol Biol Cell, 2002, 13(9): 3096-3106.

[10] Morgan D, Eley L, Sayer J, et al. Expression analyses and interaction with the anaphase promoting complex protein APC2 suggest a role for Inversin in primary cilia and involvement in the cell cycle[J]. Hum Mol Genet, 2002, 11(26): 3345-3350.

1672-7185（2014）16-0010-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.007

张 勇

2014-05-22）

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