Stat3信号通路与恶性肿瘤发生 发展关系的研究进展

李 硕

（中国医科大学七年制临床医学系，辽宁 沈阳 110001）

Stat3信号通路与恶性肿瘤发生 发展关系的研究进展

李 硕

（中国医科大学七年制临床医学系，辽宁 沈阳 110001）

Stat3是一种存在于细胞浆中与酪氨酸磷酸化信号通道相耦联、激活后能够转入核内并与DNA相结合的蛋白，具有信号转导和转录调控双重功能，与促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤的侵袭和转移、增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关。有效阻断Stat3信号通路，将为肿瘤的临床治疗开辟新的途径。本文结合文献，综述Stat3信号通路与恶性肿瘤发生、发展关系的研究进展。

Stat3；信号通路；肿瘤；进展

Stat3是Stat蛋白家族的重要成员，可通过多条通路被激活，并介导多种细胞因子和生长因子的信号向细胞核转导，在正常细胞和肿瘤细胞中发挥重要的生理功能，与恶性肿瘤的发生及发展密切相关。本文结合文献，综述Stat3信号通路与恶性肿瘤发生、发展关系的研究进展。

1 Stat家族的结构和功能

1994年，在正常的IFN信号转导机制的研究过程中，发现一种可以在外界信号刺激下激活并直接转入细胞核内引发相应靶基因转录的信号转导子和转录激活子，即Stat蛋白[1]。目前发现，Stat家族，包括7个成员，即Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6。最初在白介素（IL）-6刺激的肝细胞中发现的Stat3蛋白大约由750～850个氨基酸残基组成，相对分子量为84～113 kDa。Stat3异构体目前被发现的结构域包括：DNA结合结构域、SH2结构域、酪氨酸磷酸化位点、Q螺旋连接区、C端转录激活结构域及螺旋区等[2]。

2 Jak-Stat通路转导信号和活化转录的机制

正常细胞内有两大信号转导通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信号转导蛋白和转录激活物（Stat）。ras-MAPK通路与肿瘤转化、生长和恶性演变密切相关。Jak-Stat信号通路是今年新研究的一条通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族组成，在恶性肿瘤的侵袭和转移中起关键作用。Jak-Stat3可被多种细胞外蛋白激活，如干扰素α/β、干扰素γ、IL-2、非受体酪氨酸激酶Scr以及受体酪氨酸激酶类表皮生长因子[3]。

细胞膜表面的受体与多种细胞外刺激信号结合后，通过募集并激活JAK家族的途径，使受体相关的JAKs自我磷酸化并使胞浆内受体尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸与Stat3的SH2结构域作用，进一步募集非活化的Stat3单体并使Stat3的酪氨酸位点磷酸化而活化（活化后简称为p-Stat3）。活化后的Stat3由单体形成同源或异源二聚体后作为转录因子进入细胞核调控靶基因转录，完成信号由细胞外到细胞内的转导过程。

3 Stat3的生理学功能

Stat3广泛存在于不同类型的组织和细胞中，会导致控制细胞的一些基本生理功能的基因表达发生改变，从而对细胞功能发挥一定的调节作用。Takeda等[4]研究发现，Stat3基因敲除小鼠无原肠胚的形成及早期胚胎死亡。Stat3在炎症反应中起到积极作用，缺乏Stat3的T细胞失去对IL-6刺激增殖反应，进而失去IL-6阻断T细胞凋亡的作用[5]。IL-10可以负向调节Stat3表达，从而减少促炎介质的释放，控制炎症反应[6]。鼠角化细胞中缺失Stat3会使皮肤和毛发产生缺陷，如表皮增生、过度角化[7]。Barton[8]研究发现，Stat3的持续激活可以使树突状细胞的免疫应答反应弱化，可应用于器官移植排斥反应的治疗。

4 Stat3在肿瘤发生发展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚焦点，在多种肿瘤中表现为持续性的过度激活，现将Stat3在肿瘤中的作用简述为以下3个方面。

4.1 促进细胞增殖，抑制细胞凋亡 Stat3过度激活后，诱导其下游靶基因如细胞周期调控因子、凋亡抑制子等异常高表达，促进细胞增殖，阻碍细胞凋亡，从而触发了肿瘤的形成与发展。Stat3的持续高表达能够使凋亡抑制子Bcl-xl高表达，抑制STAT3信号的同时能够抑制细胞中Bcl-xl的表达，并使细胞对Fas介导的细胞凋亡敏感性增强。Masuda等[9]发现肿瘤组织内Stat3活性与过表达，会使细胞持续增殖的细胞周期调控因子cyclin D1含量增加，抑制Stat3活化可使细胞内cyclin D1含量显著下降。p53蛋白能够抑制细胞增生并诱导细胞凋亡，Stat3负性调节TP53基因的表达，从而抑制细胞凋亡。

4.2 促进肿瘤的侵袭与转移 肿瘤的生长和转移离不开从新生血管中获取氧气和营养成分。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的血管生成诱导信号之一，在肿瘤细胞中高水平表达。Turkson等[10]首次研究证实，Stat3可以通过直接调控VEGF的表达来促进肿瘤血管的生成，通过抑制Stat3的表达可以抑制VEGF表达，从而抑制肿瘤生长和血管发生。此外，Jung等[11]在肾癌细胞中发现，Stat3可以增加缺氧诱导因子（HIF-1a）的合成并降低其降解水平，间接上调VEGF的转录，促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移。基质金属蛋白酶（MMPs）由巨噬细胞、结缔组织及前列腺癌合成分泌，具有降解细胞外基质的功能，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。Itoh等[12]在对T24膀胱癌细胞研究发现，Stat3可以诱导MMP-1水平升高，从而促进肿瘤的侵袭和转移。

4.3 增强肿瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信号能够在各种免疫细胞中抑制炎症反应，促进肿瘤细胞免疫逃逸，从而有助于肿瘤的发生。在骨髓细胞中组织特异性敲除Stat3基因会使骨髓细胞扩增，炎症因子升高。Cheng等[13]通过实验证明，阻断巨噬细胞内Stat3信号通路可诱导IL-12等细胞因子的表达，恢复T细胞的免疫功能。此外，Wang等[14]发现阻断Stat3信号活化则可激活免疫细胞产生一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF-a）等“危险信号”，增强抗肿瘤免疫。Nefedova等[15]发现，激活的Stat3可以诱导肿瘤组织中树突状细胞（DC）的异常分化，并且激活的Stat3还能够分泌抑制机体免疫应答的因子，阻止DC的成熟，有助于肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。

5 结语与展望

Stat3是肿瘤多条信号传导通路的交汇点，与恶性肿瘤的发生和发展密切相关，可作为判断预后的指标和治疗的新靶点。抑制Stat3信号通路的活性，可以显著抑制肿瘤的生长、侵袭和转移。进一步筛选出作用力强、特异性好的Stat3信号通路抑制剂，并将其与肿瘤治疗的传统方法进行分析、综合，选择低价、高效、易于实施的治疗药物和方法，将为肿瘤的治疗开辟新的途径。

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1672-7185（2014）22-0021-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.22.010

2014-04-27）

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