乳腺癌前哨淋巴结的临床研究进展

周 韬

从解剖学角度讲，前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是指收纳某器官或组织区域淋巴液的第1站淋巴结。从临床角度讲，SLN是某器官原发肿瘤的第1站淋巴结。具体到乳腺癌，即为乳腺癌癌细胞转移的第1站淋巴结。乳腺癌的SLN通常位于腋窝，少数情况下亦可位于腋窝外。乳腺癌前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)技术的开展与应用，有助于准确判定腋窝淋巴结转移情况，判定腋窝分期，可选择性进行腋窝淋巴结清扫，特别对“保乳”和“保腋窝”手术的开展有很好的现实指导意义，可使乳腺癌患者减少术后患肢并发症的发生率[1]。本文就乳腺癌SLN的相关临床研究进展进行综述。

1 前哨淋巴结活检技术

1.1 腋窝前哨淋巴结活检 腋窝前哨淋巴结活检目的在于准确的检测出涉及肿瘤转移的第1站淋巴结。如何准确的挑选出真正的前哨淋巴结，是在临床工作中值得重视的问题。国外有学者主张将所有可疑为前哨淋巴结的淋巴结一并送检，包括蓝染淋巴结、热点淋巴结、蓝染淋巴管指向的淋巴结；这样可提高SLNB的检出率[2]。也有学者行基因搜索技术(gene search)，通过对淋巴结的系统排序，识别真正的SLN，但费用比较昂贵[3]。

1.2 内乳区淋巴结活检 Gaffney等[4]认为：乳腺癌并内乳淋巴结转移的患者预后要差，但内乳淋巴结通常存在评估判断和治疗不足的情况。也有研究表明：乳腺癌仅腋窝淋巴结转移的患者10年生存率为54%；仅内乳区淋巴结转移的患者10年生存率为38%；两组淋巴结均转移的患者10年生存率为17%；腋窝和内乳区淋巴结均无转移的患者10年生存率为82%[5]。由于内乳区淋巴结活检手术创伤较大，在临床工作中并不常规推荐行内乳区淋巴结活检。如果术前淋巴闪烁显影发现内乳淋巴结时，可以考虑行内乳区淋巴结活检。

2 前哨淋巴结的定位

2.1 示踪剂 乳腺癌前哨淋巴结的定位示踪方法主要有染料法、核素法及两者联合使用法。染料通常采用的示踪剂有亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝等，由于亚甲蓝廉价、安全、方便，因此在国内临床中广泛应用，染色剂可在手术当中进行注射使用。核素法常用示踪剂为99Tcm，使用40～1 000 nm的混合硫胶体颗粒有助于达到理想的示踪效果。由于核素显影的时间较长，因此需在术前2～24 h进行注射。研究表明：核素法与染料法两者同时联合运用可进一步提高乳腺癌前哨淋巴结的检出率[6]。

2.2 注射部位 通常认为乳腺癌腋窝前哨淋巴结的最佳注射部位应该为乳晕周围皮下或皮内注射。由于内乳区淋巴结主要是来源于乳房后方的淋巴管，位置较深，因此对于肿瘤位置较深的，位于乳腺后方靠近胸大肌表面的瘤体，进行肿瘤周围注射更有利于内乳区淋巴结的显影。因此有学者认为，进行乳晕周围皮下注射和肿瘤深部周围注射同时进行能够更加准确的显示腋窝前哨淋巴结和内乳区前哨淋巴结[7]。如果患者既往有乳腺外上象限手术史，可能导致淋巴管的破坏引起淋巴通路的破坏，可改为瘤体周围注射进行腋窝前哨淋巴结活检。

2.3 前哨淋巴结核素显像 核素显像能够清楚的观察到核素在淋巴管内流动的过程，找到任何区域的热点淋巴结。Mathew等[8]认为关于腋窝前哨淋巴结，可不需要行术前核素淋巴显影，因为腋窝前哨淋巴结大多数位于腋窝5 cm范围以内，术中使用γ探测仪计数器即可寻找到前哨淋巴结。

3 前哨淋巴结的评估

3.1 术前SLN的判定和评估 有研究表明，通过CT、MRI、PET(正电子发射断层摄影)、PAT(光声断层摄影)等技术可对SLN进行术前的定位和显影[9]，但对于淋巴结状态的判定、准确性、特异性，尚不能取代前哨淋巴结活检对腋窝淋巴结状态的判定。但这些检查可有助于降低假阴性率，对于准确的找到SLN有指导意义。也有报道称，术前前哨淋巴结穿刺诊断的灵敏度为56%～100%，原发肿瘤体积越大，穿刺的灵敏度和准确率越高[10]。对于前哨淋巴结穿刺阳性的患者，术中可直接行腋窝淋巴结清扫，不必再行前哨淋巴结活检。

3.2 术中SLN的判定和诊断 冰冻切片和细胞印片是目前比较常用的术中淋巴组织病理评估方法。冰冻切片可识别淋巴结结构，但有制片质量缺陷、组织材料损耗较大的缺点。冰冻切片的诊断准确灵敏度为44%～95%，大多在60%～75%之间[11]。细胞印片可对多切面进行快速检查、组织损耗少，但对一些不典型的可疑细胞难以判定。细胞印片的诊断灵敏度为53%～96%[12]。术中淋巴结快速病理检测的最主要问题是对肿瘤细胞微转移的检出不足，最好的检测方法是采用快速免疫组化和超快速RT-PCR技术，其可以在30～45 min内进行术中快速病理诊断，提高检测的灵敏度，尤其是提高微转移的检出率[13]。

3.3 术后SLN的评估 通过对前哨淋巴结的常规连续切片和免疫组化检查，能够精确指导肿瘤分期，降低阴性率。病理连续切片可使得前哨淋巴结中的肿瘤微转移检出率大大增加。有研究表明，前哨淋巴结微转移的患者无病总生存率明显低于无转移患者，微转移和患者的5年生存率下降有关，前哨淋巴结活检无疑有助于对微转移的研究[14]。

3.4 关于前哨淋巴结的假阴性和假阳性 前哨淋巴结的假阴性率的发生主要由于两种主要因素：(1)由于腋窝淋巴结存在有1.3%跳跃性转移的可能性；(2)取决于外科、病理科医生的经验和前哨淋巴结活检技术的成熟与规范。SLNB要求经验丰富的外科医生、病理科医生、放射核素科医生的良好协作才能达到比较高的前哨淋巴结活检成功率。假阴性率低于5%的活检诊断团队才具有开展选择性腋窝淋巴结清扫手术的条件。随着连续切片和免疫组化技术的应用，发现前哨淋巴结假阳性的问题，假阳性的原因是由于免疫组化检测时淋巴结中部分成纤维网状细胞、浆细胞和基质细胞可对角蛋白呈现阳性反应。其次极少数淋巴结存在着正常的单个上皮细胞或小上皮细胞集落，而通常认为淋巴结中出现上皮细胞即意味着转移的发生。Bleiweiss等[15]认为，假阳性的发生和医生的操作有关，由于术前活检或辅助按摩可导致上皮细胞移位增加，称为“乳腺上皮细胞的良性机械转运”。鉴别前哨淋巴结的“假阳性”可避免不必要的腋窝淋巴结清扫。

4 前哨淋巴结活检的适应证

4.1 乳腺导管内癌 导管内癌是指肿瘤细胞没有突破导管上皮，出现转移和侵袭之前的乳腺癌。因此有学者认为没有必要行SLNB[16]。然而van la Parra等[17]对51例Ⅲ级导管内癌或Ⅱ级导管内癌伴微浸润的患者行SLNB，发现SLN微转移的检出率高达9.8%。Yen等[18]术前发现通过穿刺活检确诊为导管内癌、肿瘤体积较大、年轻以及核分级高的患者，肿瘤微转移的发生率较高。因此在无法判断乳腺导管内癌有无浸润时需行前哨淋巴结活检。

4.2 临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌 2008年NCCN指南指出在有经验的SLNB团队的支持下，临床检查腋窝淋巴结阴性以及临床检查阳性但穿刺活检为阴性的患者可以行前哨淋巴结活检，前哨淋巴结阴性的患者可以不做腋窝淋巴结清扫[19]。通过SLNB指导选择性的腋窝淋巴结清扫已成为欧美国家临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的标准治疗方式。

4.3 新辅助化疗 新辅助化疗的患者在术前行SLNB有助于临床分期。Gimbergues等[20]研究显示在腋窝淋巴结分期为0期的患者中，新辅助化疗后的SLNB能够准确的判定淋巴结的状态；但在临床分期为N1和N2的患者中，假阴性率高达29.6%。

4.4 多中心型乳腺癌 多中心型乳腺癌的淋巴通道会发生改变，影响前哨淋巴结的检出。Knauer等[21]认为对多中心灶乳腺癌行SLNB准确可行，而乳晕周围皮下注射有助于准确检出多灶性或多中心乳腺癌的前哨淋巴结。

4.5 有腋窝或乳房手术史 对于既往有过腋窝或乳房手术史的乳腺癌患者，因为既往手术过程有可能破坏淋巴引流通路，因此以往不建议行SLNB。但是最近有研究表明：在有腋窝或乳房手术史的患者中，前哨淋巴结的检测率仍可达到97%以上，因此这部分患者还是可以进行前哨淋巴结活检的[22]。

4.6 预防性乳房切除术 对于有高风险家族史，BRCA1和BRCA2基因异常的患者，预防性切除双侧乳房可有效的减少乳腺癌的发生率。Boughey等[23]发现在预防性全乳切除的标本中，有5%可发现恶变，但绝大部分为导管内癌，因此不主张对行预防性全乳切除的患者行SLNB。

4.7 高龄和肥胖 有研究表明，老年女性乳腺癌患者术后出现患肢淋巴水肿的几率与切除淋巴结的数目有关，因此选择性腋窝淋巴结清扫对于老年女性患者有重要意义，前哨淋巴结活检可使老年女性患者从中获益[24]。使用小颗粒的锡胶体进行核素标记或者增加注射剂量有助于减少年龄和体重对SLNB的影响，提高准确率。

4.8 男性乳腺癌 前哨淋巴结活检在男性乳腺癌患者当中同样适用，和女性乳腺癌患者一样没有差异，一样可以取得令人满意的检出率。

4.9 妊娠患者 由于染料可能导致患者过敏，2010年版的NCCN指南明确指出妊娠是SLNB染料示踪的禁忌证[25]。而核素示踪剂对于胎儿和孕妇是安全的，提示核素可作为示踪剂进行SLNB。

5 并发症

SLNB与传统的腋窝淋巴结清扫(ALND)相比，患者术后并发症尤其是术后患肢并发症、手术创伤、心理打击明显减少。SLNB最重要的并发症是术后腋窝淋巴结的复发、转移。

6 结语

SLNB作为一项兼具诊断和治疗意义的微创活检技术，由于前哨淋巴结活检技术简单、安全、可信，具有很好的重复性、很高的预测值及很低的假阴性率，目前有关乳腺癌的专家共识和治疗指南均推荐其作为临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝分期的金标准，SLNB代表着乳腺癌外科治疗的发展水平，已经成为乳腺癌外科治疗的重要手段。乳腺癌SLNB技术改变了传统的腋窝分期方法，根据SLN的情况进行选择性腋窝淋巴结清扫，可避免许多术后并发症的发生。但其在适应证、术中诊断、微转移与孤立肿瘤细胞的预后价值及处理等方面，需要更深入的研究、更多的循证医学证据支持。

参考文献：

[1] Takei H, Kurosumi M, Yoshida T, et al.Current trends of sentinel lymph node biopsy for breast cancer-a surgeon perspective[J].Breast Cancer, 2007, 14(4):362-370.

[2] Somasumdaram SK, Chicken DW, Keshtgar MR.Detection of the sentinel lymph node in breast cancer[J].Br Med Bull, 2007, 84(1):117-131.

[3] Taback B, Hashimoto K, Kuo CT, et al.Molecular lymphatic mapping of the sentinel lymph node[J].Am J Pathol, 2002, 161(4):1153-1161.

[4] Gaffney DK, Tsodikov A, Wiggins CL.Diminished survival in patients with inner versus outer quadrant breast cancers[J].J Clin Oncol, 2003, 21(3):467-472.

[5] Cranenbroek S, van der Sangen MJ, Kuijt GP, et al.Diagnosis,treatment and prognosis of internal mammary lymph node recurrence in breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat, 2005, 89(3):271-275.

[6] McMasters KM, Tuttle TM, Carlson DJ, et al.Sentinel lymph node biopsy for Breast cancer:asuitable alternative to routine axillary dissection in multi-institutional practive when optimal technique is used[J].J Clin Oncol, 2000, 17(13):2560-2566.

[7] Mudun A, Sanli Y, Ozmen V, et al.Comparison of different injection sites of radionuclide for sentinel lymph node detection in breast cancer:single institution experience[J].Clin Nucl Med, 2008, 33(4):262-267.

[8] Mathew MA, Saha AK, Saleem T, et al.Pre-operative lymphoscintigraphy before sentinel lymph node biopsy for breast cancer[J].Breast, 2010, 19(1):28-32.

[9] Yamamoto S, Maeda N, Tamesa M, et al.Sentinel lymph node detection in breast cancer patients by real time virtual sonigraphy constructed with three-dimensional computed tomography-lymphography[J].Breast, 2010, 16(1):4-8.

[10] Rao R, Lilley L, Andrews V, et al.Axillary staging by percutaneous biopsy:sensitivity of fine-needle aspiration versus core needle biopsy[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(5):1170-1175.

[11] Horvath JW, Barnett GE, Jimenez RE, et al.Comparison of intraoperative frozen section analysis for sentinel lymph node biopsy during breast cancer surgery for invasive lobular carcinoma and invasive ductal carcinoma[J].World J Surg Oncol, 2009, 7:34.

[12] Feng J, Bernacki EG.Intraoperative cytologic evaluation of sentinel lymph node in patients with breast carcinoma by scrape preparation[J].Diagn Cytopathol, 2008, 36(11):790-793.

[13] Julian TB, Blumencranz P, Deck K, et al.Novel intraoperative molecular test for sentinel lymph node metastases in patients withearly stage breast cancer[J].J Clin Oncol, 2008, 26(20):3338-3345.

[14] de Boer M, van Deurzen CH, van Dijck JA, et al.Microme-tastases or isolated tumor cells and the outcome of breast cancer [J].N Engl J Med, 2009, 361(7):653-663.

[15] Bleiweiss IJ, Nagi CS, Jaffer S.Axillary sentinel lymph nodes can be falsely positive due to iatrogentic displacement and transport of benign epithelial cells in patients with bresat carcinoma[J].J Clin Oncol, 2006, 24(13):2013-2018.

[16] Virnig BA, Tuttle TM, Shamliyan T, et al.Ductal carcinoma in situ of the breast:a systematic review of incidence,treatment.and outcomes[J].J Natl Cancer Inst, 2012, 102(3):170-178.

[17] van la Parra RF, Ernst MF, Barneveld PC, et al.The value of sentinel lymph node biopsy in ductal carcinoma in situ(DCIS) and DCIS with microinvasion of the breast[J].Eur J Surg Oncol, 2008, 34(6):631-635.

[18] Yen TW, Hunt KK, Ross MI, et al.Predictors of invasive breast cancer in patients with an initial diagnosis of ducyal carcinoma in situ: a guide to selective use of sentinel lymph node biopsy in management of ductal carcinoma in situ [J].J Am Coll Surg, 2005, 200(4):516-526.

[19] National Comprehensive Cancer Network :NCCN clinical practice guidelines in oncology.Breast Cancer.v 2.2008[EB/OL].www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bone.pdf?

[20] Gimbergues P, Abrial C, Durando X, et al.Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy, is accurate in breast cancer pantients with a clinically negative axillary nodal status at presentation[J].Ann Surg Oncol, 2008, 15(5):1316-1321.

[21] Knauer M, Konstantiniuk P, Haid A, et al.Multicentric breast cancer:a new indication for sentinel node biopsy a multi-institutional validation study[J].J Clin Oncol, 2006, 24(21):3374-3380.

[22] Rodriguez Fernandez J, Martella S, Trifirò G, et al.Sentinel node biopsy in patients with previous breast aesthetic surgery[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(4):989-992.

[23] Boughey JC, Khakpour N, Meric-Bernstam F, et al.Selective use of sentinel lymph node surgery during prophylactic mastectomy[J].Cancer, 2006, 107(7):1440-1447.

[24] Yen TW, Fan X, Sparapani R, et al.A contemporary,population-based study of lymphedema risk faction in older women with breast cancer[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(4):979-988.

[25] Gentilini O, Cremonesi M, Toesca A, et al.Sentinel lymph node biopsy in pregnant patients with breast cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010, 37(1):78-83.