腹腔热灌注化疗对胃癌术后患者免疫功能与生存的影响

钟勇伟，吴永强，罗建坤，李 维，古剑锋

进展期胃癌约半数可发生腹膜种植转移，全身化疗疗效不尽如人意。腹腔灌注化疗是将化疗药物稀释后直接灌注于腹腔内的区域性给药途径，具有局部药物浓度高，作用时间长和全身不良反应小等优点，因此可作为全身化疗的补充，是胃癌治疗的一条重要途径[1]。我们选择32例胃癌术后患者，进行腹腔热灌注化疗，效果满意，现报告如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选择2008年3月至2010年6月住院治疗的64例胃癌患者，其中行远端胃大部切除术28例，行近端胃部大部切除术32例，行全胃切除术4例。病理分型：高分化腺癌25例，中分化腺癌21例，低分化腺癌14例，黏液腺癌4例；随机分成两组，每组各32例。对照组男20例，女12例；年龄32～72岁，平均年龄57.2岁。治疗组男21例，女11例；年龄30～70岁，平均年龄58.3岁。两组患者在年龄、性别、手术方式及病情上没有明显差异，均P>0.05，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用静脉化疗，术后2周进行，方案为奥沙利铂200 mg/D1+5-Fu 0.5g/D1-D5+亚叶酸钙0.3 g/D1-D5。化疗完成后间隔3～4周行下一周期化疗，共5～6周期。治疗组在对照组的基础上行腹腔热灌注化疗：在手术结束关闭腹腔前，分别于两侧腹部置入四条硅胶专用灌注管道，然后关腹，管道和机器相连，再启动BR-TRG腹腔热灌注化疗系统进行热灌注化疗，过程持续1 h，设定温度为43 ℃，灌注液为蒸馏水4 000 ml并加入5-Fu 2 g，灌注过程保持有1 500 ml液体在腹腔内。

1.3 观察指标 观察两组患者术后12～36个月后复发率、生存率、生存质量、免疫功能和并发症。化疗毒性反应按WHO标准判定。前12个月每2个月随访1次，12个月后每4个月随访1次，24个月后每半年随访1次。复查项目有血常规、肝肾功能等检查。另术后1年每半年行胃镜检查及全腹部CT平扫，然后每年1次。观察治疗前后两组KPS评分及总有效率。

1.4 统计学分析 采用数理统计软件SPSS16.0进行数据收集、统计及分析，进行χ2检验，P<0.05为差异具有统计意义。

2 结果

2.1 术后并发症和毒副反应比较 两组患者均未发生胆瘘、出血、吻合口瘘、肠瘘等严重并发症。对照组共有24例发生Ⅰ、Ⅱ级消化道副反应，并有肝损害9例；治疗组发生Ⅰ、Ⅱ级消化道及血液系统副反应23例，并有肝损害8例。对两组间并发症和副反应发生率经统计学分析，无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组生存质量的比较 治疗组与对照组在第三周期化疗之前的生活质量(KPS评分)均有提高，但治疗组的总有效率为87.50%，高于对照组的65.62%，P<0.05。见表1。

表1 两组患者治疗后KPS评分结果比较

2.3 两组生存率、复发率的比较 所有患者均完成化疗并获随访，随访时间12～36个月。治疗组1年生存率为96%，对照组为94%，两组比较无显著差异(P>0.05)；治疗组2、3年生存率为84%、62%，明显高于对照组的62%和53%(P<0.05)。对照组1、2、3年的腹腔局部复发率分别为6.25%、9.38%和12.5%，治疗组分别为3.15%、3.15%和6.25%；对各时间段两组局部复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组免疫功能的比较 由表2可见，对照组术后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各值较治疗前差异不大(P>0.05)；治疗组术后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各值较治疗前增高，CD8+值减少，比较有显著差异(P<0.01)。

表2 两组患者治疗前后细胞免疫功能的变化

3 讨论

腹腔内温热灌注化疗(intra peritoneal hyperthermic perfusion，IPHP)是Fujimoto学者在1988年提出，其充分的利用了热疗能来增加抗癌药物的临床效果，并将腹腔灌注、化疗及热疗有效的结合[2]。Fujimoto第一次成功利用手术+腹腔镜持续灌注化疗治疗胃肠道恶性肿瘤，不仅强化了腹腔内化疗理论，同时和丰富了其中的内容。腹腔灌注化疗药物目前已经成为治疗癌症的常见方法，其将药物灌注到患者的腹腔中，直接作用在肿瘤细胞上，既增加了肿瘤细胞与药物的充分接触，还利于药物的药性作用在肿瘤细胞中，提高药物浓度，降低因长期化疗产生的不良反应[3-4]。

肿瘤患者因麻醉的打击免疫能力下降，加之手术导致的腹膜损伤及切口愈合中产生的生长因子，对癌细胞有促进生长的作用，从而导致腹腔的转移、复发。另有学者认为血管内皮细胞在防止肿瘤细胞种植和粘附方面发挥了不可替代的作用，肿瘤细胞在腹腔内有效种植率比淋巴管中高100倍以上[5]。因此在手术进行时、结束后，如何彻底消除腹腔内游离癌细胞及微小癌灶是提高生存率的关键因素，同时对复发起到预防作用。

腹腔化疗的优点是具有高选择性区域化疗药代动力学特点，能有效在腹腔液内、腹腔淋巴系统、门静脉血及肝脏中恒定的维持高浓度抗癌药物，让手术中脱落在腹腔内游离癌细胞及残存微小病灶，以及腹腔中常见转移部位浸泡在高浓度抗癌药液中，直到癌细胞受到侵袭[6]。腹腔灌注化疗有利于化疗药物进入肿瘤细胞，因此需要患者充分配合才能够达到最佳的治疗效果。若是将治疗药物均匀的分布在腹腔中，需将肿瘤小结节持续浸泡在化疗药物中，这样有利于发挥药物最佳的治疗效果。

腹腔灌注化疗药物可以通过门静脉，从而进行肝循环，其在肝转移治疗方面具有显著的临床效果。腹腔用药之后，抗癌药物经门静脉入肝，在肝内代谢后再进入体循环，故毒性作用大为减低，但由于药物的药理作用及给药方法，仍会出现一定并发症。首先与化疗药物种类有关，如博来霉素可引起剧烈腹痛，腹痛的严重程度与给药顺序及药物稀释有关，建议使用博来霉素时，浓度宜偏低。腹痛的防治可给予2%利多卡因5～10 ml，静脉滴注。5-Fu能抑制机体的体液免疫与细胞免疫，而且以细胞免疫抑制较重。可联合左旋咪唑来提高机体细胞免疫功能。卡铂能引起急性肾功能衰竭，使用该药后应监测患者尿量，及时复查肾功能，一旦发生，应立即停药，并严格按急性肾功能衰竭处理。腹腔化疗时可发生导管堵塞、脱出、继发性感染、消化道并发症等，常见的有胆瘘、出血、吻合口裂开、肠瘘等[7]。以上并发症与腹腔化疗的时机、方式及护理有关，规范治疗及合理护理可降低发生率。通过在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体力学发现,含有高浓度的抗癌药液能在腹腔均匀分布，使整个腹腔和腹腔内脏器表面与之相接触[8]。因此，为了确保腹腔化疗的效果，灌注的基本容量要求是2 000 ml。此外，根据腹腔灌注所采用的方法不同，对所需要的灌注液的具体容量要求也不同。如果我们采用循环灌注法，所要容量除需考虑腹腔化疗的基本容量以外，还要考虑加上体外灌注设备的基本液体及体内损失液体等。腹腔热灌注化疗除需要必备的热灌注设备外，还必须有机体温度监控系统及对心血管系统的监测设备。目前，有了BR-TRG腹腔热灌注化疗系统后，在国内有广泛应用趋势[9]。

本组资料显示，治疗组在术后生存率、复发率、生活质量方面明显优于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗前后细胞免疫功能的变化中发现，治疗组免疫CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各值较治疗前增高，CD8+值减少，两组差异有统计学意义(P<0.01)。由此证明，腹腔循环热灌注化疗毒副作用小，无明显并发症，能显著提高胃癌患者术后的生存质量，降低术后局部复发率，提高患者的免疫功能。

参考文献：

[1] 张成刚,冯寿全,孙久远,等.术中腹腔灌注化疗治疗进展期胃肠道肿瘤的安全性研究[J].中国肿瘤外科杂志,2013,5(2):91-94.

[2] 张建立,孟建彬,马金海.围手术期胃肠癌患者持续腹腔热灌注化疗的临床观察[J].疑难病杂志,2013,12(8):636-638.

[3] 马力文.腹腔灌注化疗治疗腹膜转移癌的研究进展及应用前景[J].中国微创外科杂志，2012,12(10):865-868.

[4] 巴明臣,崔书中,唐云强，等.腹腔热灌注化疗对患者生命体征的影响[J].中国普通外科杂志，2010,19(4):450-452.

[5] 陈国华.消化道恶性肿瘤术后腹腔化疗临床疗效分析[J].浙江创伤外科，2013,18(2):225-226.

[6] 李涛,吴祥成,吴非常,等.多西他赛联合腹腔热灌注顺铂治疗卵巢癌腹腔积液18例[J].社区医学杂志,2013,11(11):47-48.

[7] 孙继敏.胃肠肿瘤手术部位医院感染预防的临床研究[J].中国医药导刊,2012,14(6):948-950.

[8] 刘颖.腹腔灌注配合热疗治疗卵巢癌、胃癌与结肠癌的疗效观察与分析[J].湖南中医药大学学报,2013,33(8)：28-29.

[9] 林维凯.奥沙利铂联合腹腔热灌注治疗胃肠癌的效果观察[J].中国当代医药,2013,20(9):64-65.