月经期癫痫的诊疗现状

江洪波

广西桂东人民医院神经内科 梧州 543001



月经期癫痫的诊疗现状

江洪波

广西桂东人民医院神经内科 梧州 543001

月经期；癫痫

女性由于存在着特殊的生理周期变化，导致女性癫痫患者在月经期的癫痫发作与非月经期的癫痫发作存在明显差异。目前，国际上对月经期癫痫(Catamenial Epilepsy)至今尚无统一的定义，而国内文献中对Catamenial Epilepsy的理解也不一致，混淆了月经性癫痫及月经期癫痫的概念。明确月经期癫痫的概念及了解其发作机制，有助于女性癫痫患者在月经期的合理用药及癫痫发作的控制。

1 月经期癫痫的概况

1885年Gowers首先报道Catamenial Epilepsy，Gowers在检查了82例不同类型的癫痫女病人时发现，在月经期发作频率增加者占56%，非月经期和月经期发作频率一致者占36%，月经期无发作者占8%[1]。1977年Zaichiksna观察了60例年龄16～40岁的女性癫痫病人，发现绝大多数患者在月经来潮前5～7 d，或在月经来潮当天，或在月经结束后癫痫发作频率增加。1993年Duncan将在月经来潮前4 d至月经来潮后6 d中出现癫痫发作频率增加至少75%的女性癫痫发作定义为Catamenial Epilepsy[2]。1997年Herzog认为月经周期中癫痫发作呈周期性恶化，发作频率比基础频率增加2倍以上，提示Catamenial Epilepsy可能，并将Catamenial Epilepsy分为3类：月经期月经性癫痫、排卵期月经性癫痫和黄体功能不足月经性癫痫[3]。由此可见，Duncan 把女性癫痫患者在围月经期出现癫痫发作恶化定义为Catamenial Epilepsy；Herzog将女性癫痫患者伴随着月经周期而规律出现的癫痫发作恶化定义为Catamenial Epilepsy，而不仅限于月经期。目前，国内大多数的研究及文献报道的对象均为在围月经期癫痫发作恶化的女性癫痫患者，而月经期癫痫的定义能够更准确、直观反映女性癫痫患者在围月经期癫痫发作恶化的时间性特点。本文把Duncan 提出的女性围月经期癫痫发作恶化理解为月经期癫痫，而将Herzog对Catamenial Epilepsy的解释理解为月经性癫痫。

2 月经期癫痫的临床表现

1956年Laidlow在研究中发现，女性癫痫患者在月经来潮前2 d出现明显的癫痫发作频率增加。1976年Backstrom在详细分析了7例女性癫痫患者后发现，这些病人有2个可靠的癫痫发作频率增加高峰：第1个高峰是在月经的开始(月经来潮的当天)，第2个高峰是月经期的中间(排卵前期)。而从Gowers[1]首先报道月经期癫痫发作，到Zaichiksna的观察，以及Herzog[3]对月经性癫痫的分类中都仅描述了癫痫发作频率的增加，而少有癫痫发作的程度加重。事实上，仍有部分月经期癫痫是以癫痫发作频率增加伴发作严重程度增加或单纯的发作严重程度增加表现为主，只是以癫痫发作频率的增加为主要表现的月经期癫痫更为常见。

3 月经期癫痫的发病机制

月经期癫痫的发病机制尚未完全清楚，国内外有关文献表明其发病与周期性变化的雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值、神经中枢的激素受体水平以及性激素对抗癫痫药物代谢水平有关。

3.1 雌、孕激素水平及雌孕激素比值对月经期癫痫的影响 绝大多数研究证实，月经期癫痫发作同性激素有明显关系。有关研究表明，雌激素对动物和人类都具有促使癫痫发作的特点[4-5]。通过对小鼠海马CA1区的研究发现，雌激素可以增强谷氨酸的转化，减弱γ-氨基丁酸(GABAA)的抑制作用，从而增加神经元的异常放电。同时雌激素可通过延长抑制性突触后电流而减弱GABAA的抑制作用[6]。

孕激素可降低猫癫痫灶的放电，增强鼠的GABA的抑制作用，降低谷氨酸的兴奋性，并可提高实验动物的癫痫发作阈值[7]。在另一些癫痫动物模型，戊四氮作为癫痫诱导剂的作用90%可以被四氢孕酮所消除[8]。另有研究表明孕激素具有抗癫痫的作用，但发挥抗癫痫作用的主要物质不是孕酮，而是孕酮的代谢产物5α-二氢孕酮和3α-羟基-5α-孕烷，其中主要是AP[9]。最新的研究表明， 31%的月经性癫痫患者，特别是月经期癫痫患者的癫痫发作恶化与孕激素水平降低有关[10]。

有学者认为雌孕激素的比值与月经性癫痫的相关性更大。1976年Backstrom测量了7个患者9个月经周期中不同时间的雌二醇和孕酮水平，并计算E/P的值。在6个月经周期中，E/P值和癫痫发作频率呈正相关，在围月经期和排卵前期有一个高峰，在黄体中期出现低值。在3个无排卵周期中，癫痫发作频率与雌二醇水平呈正相关，而此时孕激素的水平较低或不可测出，此时雌孕激素的比值也是最高的[11]。Herzog 以经期性癫痫妇女为研究对象，发现孕酮/雌二醇比率明显减低，提示孕激素减少或雌激素增多与月经期癫痫相关，卵巢激素的周期性变化可能影响癫痫发作的易感性[12]。

最近，研究发现神经细胞可以自分泌一些性激素，作用于周围局部细胞，发挥信号转导作用，所以有人认为血清雌激素波动不是经期性癫痫的主要原因[13]。牛珂等[14]比较了癫痫患者与非癫痫患者血清雌激素水平，结果表明2组间无明显统计学差异，且月经性癫痫发作的女性患者血清雌激素水平并未明显增高，认为血清中的雌激素水平波动不足以构成癫痫发作的影响因素。

3.2 神经中枢的激素受体水平对月经期癫痫的影响 李平等[15]发现药物致痫大鼠大脑皮质和海马神经细胞内雌激素受体水平降低，而孕激素受体水平升高，提示雌、孕激素很可能通过与其受体作用而发挥致痫作用。牛珂等[14]研究也发现，非癫痫患者及男性患者海马内均未发现β-ER的表达，而在26%女性癫痫患者中发现β-ER的表达，且在经期发作组和非经期发作组之间存在明显差异，认为β-ER的高表达可能是部分患者月经期癫痫发作的原因之一。另有研究表明，孕激素的抗癫痫作用并不依赖于孕激素受体，敲除孕激素受体的小鼠中，孕激素仍可发挥抗癫痫作用，从而发现孕酮的代谢产物AP通过作用于GABAA受体的结合域而发挥作用。AP可以增强GABAA的抑制作用，降低神经元的兴奋性，提高癫痫发作的阈值，从而发挥抗癫痫作用[16]。

3.3 月经期药物代谢动力学改变 潘松青等[17]实验报道， 苯妥英月经期消除速率大于排卵期，月经期消除半衰期短于排卵期，月经期苯妥英血药浓度降低可能与其清除能力增强有关。很显然，由于月经期苯妥英清除能力增强所致的苯妥英血药浓度降低可能是月经期癫痫发作加重的原因之一。

4 月经期癫痫的治疗

目前，国际上还未对月经期癫痫的治疗方案作出统一的规定，其治疗药物主要是AEDs、性激素和乙酰唑胺(Acetazolamide，AZ)等。目前多数学者认为月经期癫痫患者在使用AEDs治疗时要特别强调以单药治疗为主，联合使用AEDs的不良反应比单药治疗不良反应之和还要大。但基于潘松青，卢祖能等[17]的实验报道，作者在临床工作中发现，阶段性增加AEDs的剂量或联合用药对控制月经期癫痫的发作是安全、有效的，但长远的疗效及安全性仍需大样本研究证实[18]。

1988年Badalian的研究结果证实卵巢切除对月经期癫痫的治疗是无效的。口服避孕药通常含有雌激素和黄体激素。目前没有证据表明口服避孕药会增加癫痫的发作，也仅有个案报道口服避孕药可改善癫痫的控制。

Mattson在以口服MPA治疗月经期癫痫的观察中发现MPA能够减少月经期癫痫患者的癫痫发作，并未见严重不良事件，血清AEDs的浓度没有受影响[19]。另有研究报道36例患者使用舌下孕酮治疗超过18个月，4例患者完全缓解(seizure-free)，局灶性癫痫患者癫痫发作减少了68%，而全面性癫痫患者发作减少57%，在25%的患者癫痫发作增加或无变化[20]。在Herzog的一项长达3 a的临床研究中，给予女性癫痫患者周期性口服孕激素，小部分女性患者中效果明显，癫痫发作频率下降50%以上[21]。

达那唑是一种合成雄激素衍生物，能够产生高雄激素和低雌激素的水平，理论上有减少月经期癫痫发作的作用，但目前尚无使用雄激素治疗月经期癫痫的报道。其他雌激素拮抗剂克罗米芬和绒毛膜促性腺激素类似物，这些方法可能会有效，但缺乏充分的研究，且并发症的风险较高[22]。

乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，各种动物实验和临床研究发现乙酰唑胺对各类癫痫均有效[23]。Lim[24]观察发现，在20例接受乙酰唑胺治疗的月经性癫痫患者中，40%的患者在癫痫发作频率上有减少50%，服用乙酰唑胺超过6～24个月后，仅15%的患者没有效果。张玉爱[25]在对硝苯地平治疗癫痫的观察中发现，硝苯地平抗癫痫的总疗效虽低于苯妥英钠，但可使某些苯妥英纳无效或癫痫持续状态缓解。赵龙等[26]研究发现，硝苯地平是辅助治疗月经性癫痫的有效手段，但对患者的血清中雌二醇、孕酮水平无影响。另有文献报道小剂量添加盐酸氟桂利嗪治疗女性月经期癫痫有很好的效果，但盐酸氟桂利嗪小剂量添加治疗能否长期应用，仍需进一步研究[27]。最新的一项研究发现，尼莫地平同样对月经期癫痫有效，且对患者的血清孕酮和雌二醇水平无影响[28]。

5 总结

国际上对Catamenial Epilepsy至今尚无统一的定义，Herzog将女性癫痫患者伴随月经周期而规律出现的癫痫发作恶化定义为Catamenial Epilepsy，Duncan 则把女性癫痫患者在围月经期出现癫痫发作恶化定义为Catamenial Epilepsy。而在国内，相关文献对Catamenial Epilepsy的理解也不一致。作者认为，将Duncan 提出的Catamenial Epilepsy定义理解为月经期癫痫，而将Herzog对Catamenial Epilepsy的定义理解为月经性癫痫较为合适。月经期癫痫的发病机制尚未完全清楚，与周期性变化的雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值、神经中枢的激素受体水平以及性激素对抗癫痫药物代谢水平有关。目前对于月经期癫痫的治疗方法，其有效性是基于小样本非对照试验或观察性研究，也没有几种治疗方法的比较，仍需大样本多中心的试验来确定哪一种治疗方法最有效果。

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(收稿2013-07-09)

2014年国家级儿科神经病学学术会议暨新进展学习班通知

国家继续教育项目小儿神经病学学术会议暨新进展培训班将于2014年4月25-27日在深圳市福田区雅枫国际酒店举行。会议邀请北京大学、首都医科大学、中南大学、福建医科大学、暨南大学和深圳市儿童医院专家就儿科神经病学热点问题、新进展讲座。主要内容有：脑电图新进展与管理，结节性硬化症诊断标准与治疗新进展，小儿颅内感染(化脑、病脑)最新指南，癫痫持续状态急救，癫痫外科神经电生理定位与术中监测，小儿癫痫等神经系统遗传性疾病分子诊断，生酮饮食疗法新进展，神经科学术论文撰写，儿科药物临床试验机构管理与治疗药物监测。同期进行学术会议，欢迎踊跃投稿。投稿范围：小儿癫痫、颅内感染、小儿脑瘫、小儿神经肌肉病、脑电图、神经遗传代谢病、ADHD、抽动障碍，孤独症等小儿神经系统疾病。投稿格式：结构式摘要1000字以内，欢迎论著全文投稿。来稿需注明作者姓名、通讯地址、email、手机。投稿方式：电子邮件，word格式。主题：2014年深圳儿科神经病学术会议投稿。邮件地址：epilepsycenter@vip.163.com。截稿日期：2014年4月10日。全文投稿格式按《中国实用神经疾病杂志》投稿要求，杂志编委会挑选合格论著10篇发表。凡参会者可获国家级医学继续教育证书及Ⅰ类学分8分。注册费：1200元，研究生凭研究生证600元。食宿统一安排，费用自理。项目负责人：廖建湘。联系人：胡雁、吴勇。联系电话：18718796805。主办单位：深圳市医学继续教育中心，深圳市儿童医院和深圳市抗癫痫协会。日程：2014年4月25日报到；26-27日全天交流，27日下午撤离。

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深圳市儿童医院

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2013-12-18

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