非单胺神经递质与抑郁症

王 铭

（建平县医院神经内科，辽宁 建平 122400）

非单胺神经递质与抑郁症

王 铭

（建平县医院神经内科，辽宁 建平 122400）

非单胺神经递质；抑郁症

抑郁症是一种情绪、睡眠、食欲、体能、动机、兴趣、思考力均普遍紊乱的情感性精神疾患。是一种不典型的神经症。抑郁症诊断尚不能基于躯体检查（如血清化学、器官成像、组织切片病理等），而很大程度上只能依靠症状进行诊断。抑郁症可循环反复发作，如不治疗多数患者一生中会有多次周期，且随病程发展更频繁和（或）更加重。重度患者出现自杀念头，且10 %～15 %实施自杀。研究表明抑郁症发生40 %～50 %的风险来自基因，这使抑郁症成为高度遗传性疾病。但是目前对于抑郁症状特异风险基因仍不明。此外，抑郁症发生中的非基因因素也很重要，即环境和心理应激，情感伤害、病毒感染等，甚至在脑发育过程中某些随机改变等也是抑郁症的原因之一。抑郁症发生还与许多疾病有关，如内分泌紊乱、胶原性血管病、帕金森病、脑外伤、特定癌症、哮喘、糖尿病、脑卒中等。因此，抑郁症常被描述为应激相关疾病。但应激本身并不足以导致抑郁症，大部分人在出现严重应激体验后并不出现抑郁症。因此抑郁症是易感基因和环境因素（应激等）相互作用的结果。近10年来，抗抑郁药的细胞内信号通路调节机制（尤其是药物共同作用机制）得到了极大的关注并取得了长足发展，为深入认识抑郁症的发生及新型抗抑郁药的研究展示了诱人前景，本文拟从非单胺神经递质与抑郁症方面加以探讨，为临床研究提供参考。

1 谷氨酸与抑郁症

谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质，在脑组织的含量很高。早在20世纪80年代中期，“兴奋性神经元毒性假说”就已经被提出，即兴奋性氨基酸（主要指谷氨酸）过度刺激和释放，过度激活NMDA受体，最终引起神经元损伤、死亡。早老性痴呆、缺血性脑损伤、癫痫等神经退行性疾病与兴奋性神经元毒性密切相关。事实上，抑郁症或慢性应激状态也存在脑内继发性谷氨酸堆积，导致神经元兴奋性死亡。谷氨酸的NMDA受体与AMPA受体在皮层、海马、纹状体、杏仁核都有高密度分布，而这些部位的损伤必然导致情感和认知障碍。

众所周知，嗅球切除实验是经典抑郁症模型，可有效地评价抗抑郁剂。对此模型的机制研究发现，嗅球切除显著降低海马CA1、CA3、齿状回神经元树突的密度，这反映了谷氨酸能突触传导异常，因为海马树突密度受谷氨酸能传导的调节且谷氨酸受体压型位于树突棘上。研究表明，抑郁、应激和抗抑郁剂改变谷氨酸能传导功能与单胺能突触传导的激活有关。嗅球切除切断了中脑和蓝斑的传入性单胺能神经，导致广泛性突触退化，这种改变是由于嗅球与边缘系统有精细的联系。嗅球切除诱导的抑郁症样病理改变与单胺能传导低下密切相关，耗竭5-HT、NE能使发育及海马树突密度降低。可见，嗅球切除模型与应激或抑郁状态脑内改变非常一致，这可能是嗅球切除模型可以有效评价抗抑郁剂的重要原因。因此在理论上抑郁症单胺假说和现在的NMDA受体功能改变具有相对统一性，精细环节还有待于深入研究。

非竞争性NMDA受体拮抗剂MK801、金刚烷胺等在动物实验中表现出显著的抗抑郁作用。在随机双盲临床实验中，NMDA受体拮抗剂氯胺酮可显著改善抑郁患者症状。有关实验室研究也证实，NMDA受体阻断剂胍丁胺也具有显著的抗抑郁活性，它可对抗NMDA诱导的细胞和神经元损伤并减弱胞内Ca2+超载，单胺可能参与甚至介导了此过程。

阿米替林减弱NMDA或海人藻酸诱导的小脑颗粒细胞内Ca2+超载。抗抑郁剂可抑制小鼠脑内3H-MK801与NMDA受体的结合，其中TCAs效应最强。氟西汀、舍曲林等均可增强非竞争性NMDA受体拮抗剂诱导的动物活动性增强和纹状体DA的释放。笔者认为，抑制NMDA受体的功能并产生神经元保护作用是抗抑郁剂共同的作用方式之一。

2 γ-氨基丁酸（GABA）与抑郁症

GABA是脑内主要的抑制性神经递质，主要分布在脑内且含量很高，在外周和其他组织中很少。脑内GABA主要集中在灰质中，在神经元细胞质内浓度很高，可直接从胞质释放到突触间隙发挥作用。在抑郁动物模型中，GABA能药物具有抗抑郁作用。抑郁患者脑内、脑脊液、血浆以及躁狂患者血浆中GABA下降而抗抑郁药使之显著升高。GABAA是多种亚型的离子通道受体而GABAB是G蛋白偶联的受体，可能存在某种受体亚型可以成为抑郁症的治疗靶。

3 促糖皮质激素释放因子（CRF）与抑郁症

抑郁症患者中约有一半出现HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴的异常亢进，这与HPA轴负反馈调节障碍有关。CRF是中枢神经系统应激反应中一个主要的神经肽类物质，表达于下丘脑室旁核，调节垂体前部释放ACTH，CRF同样表达于许多应激与焦虑相关脑区，它是介导HPA轴亢进的关键环节。CRF还是恐惧条件及其他形式情感记忆的重要介导者，并且杏仁核及相关脑区有关。研究表明，中枢给予CRF可导致与应激反应、重症抑郁非常一致的某些改变，包括觉醒和失眠、食欲和性行为下降、心率血压上升等，表明HPA轴亢进导致抑郁症可能不仅通过高皮质醇血症，而且还通过增强下丘脑CRF神经传导产生。给予抗抑郁药后可使HPA轴恢复正常。

目前大量证据证明某些抑郁患者CRF过度分泌，ACTH对CRF反应迟钝，且脑脊液中CRF水平显著上升。抑郁患者尸检发现下丘脑室旁核中CRF水平上升，但CRF受体下调。一些抑郁患者糖皮质激素（可的松）水平可高到足以损伤海马神经元的水平，这可能与抑郁患者认知异常有关，抗抑郁药可使患者CRF水平恢复正常。大量研究证实CRF拮抗剂可有效地治疗抑郁和焦虑，CRF。

4 神经激肽与抑郁症

神经激肽（包括P物质）最初被认为是参与了疼痛调节。今年临床证实，NK1受体拮抗剂可用于治疗抑郁症。P物质是NK1受体内源激动剂，给予P物质可导致动物应激反应，且可被NK1受体拮抗剂所拮抗。NK1受体分布于情感与应激反应脑内，如杏仁核、海马、前额皮层、中缝核及伏隔核。研究表明，NK1受体拮抗剂的抗抑郁疗效与脑内单胺系统有关，P物质与脑5-HT、NE能系统也有共分布现象。临床前研究表明NK1受体可能减弱5-HT神经功能，其拮抗剂则具有增强效应。但这是否为NK1受体拮抗剂的基本机制还有待研究。另外NK受体其他亚型拮抗剂的抗抑郁活性也值得进一步研究。NK1受体拮抗剂是目前新型抗抑郁、抗焦虑药物的代表方向之一。但NK1受体拮抗剂仍然存在起效延迟的问题。与其他抗抑郁药不同的是，慢性给予NK1受体拮抗剂导致背侧缝核5-HT能神经元的点燃，而且NK1受体拮抗剂增强SSRIs的生化效应。因此NK1受体拮抗剂伍用经典抗抑郁药可产生更强的抗抑郁效应。

5 神经肽Y（NPY）与抑郁症

NPY是一种由36个氨基酸组成的小分子多肽，能穿过血脑屏障，广泛分布于中枢和周围神经传统，是进化中高度保守的递质，它参与神经内分泌、情绪、行为等多种生理功能的调节。研究发现，脑室内注射NPY可缩短大鼠强迫游泳不动时间，表现出抗抑郁样作用。

6 细胞因子与抑郁症

有些证据表明，免疫功能细胞相关的细胞因子参与了人抑郁症的发生，抑郁患者的许多异常症状包括进食、睡眠、认知、内分泌功能都受到细胞因子影响。细胞因子表达于人脑，在发育过程中对正常脑胚胎的形成有重要作用。研究发现，正常健康志愿者的抑郁情绪与细胞因子活性生高有关，抑郁患者血浆中IL-6浓度显著升高。近些年来在应激和抑郁症研究中最受关注的细胞因子是白细胞介素，可产生应激样效应。因此各种细胞因子受体也可能成为潜在临床用药靶标。

7 结 语

单胺递质的功能失调难以解释全部抑郁症的病理性机制，例如有些抗抑郁剂并不作用于单胺能神经系统，另外，一些非药物治疗如电休克治疗和快动眼睡眠剥夺同样具有治疗抑郁症的效果，再有，现有单胺能抗抑郁剂对相当一部分难治性抑郁患者无效。因此，近些年来抑郁症的非单胺机制也颇受重视，并且为新型抗抑郁剂的研发提供了新思路和新靶标。

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：1671-8194（2014）03-0243-02