临床试验用药品管理问题实例分析

陈 达

(四川省人民医院，四川 成都 610072)

《药物临床试验质量管理规范》(GCP)第10 章56 至60 条明确了试验用药品的管理，第十三章附则规范了试验用药品(investigational product)含义，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。同时，试验用药品的管理也是药品监督管理部门和机构复查检查的重要内容。各机构在药品接收、发放、回收等环节采取了许多措施，我中心也建立了以GCP 药房为中心的全院临床试验用药物专人集中管理模式[1]，并取得了长足进步。但依然存在薄弱环节，与同行相比重视程度还不够。现分析总结如下。

1 包装问题

例如，GCP 药房收到快递员送来1 件物品，发货单位为浙江某药品生产企业，外包装为回收的水果箱，无其他任何标识，同事误认为是水果。打开箱内却装有药物临床试验培训资料、绷带、体重秤、试验用药品，其中试验用药品和基础药包装没有临床试验专用标示。依照2001 年颁布的《中华人民共和国药品管理法》第六章第五十三条:药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用;2003 年颁布的《药物临床试验质量管理规范》第十章第五十七条:申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。该箱物品包括试验用药品、资料、器材。而器材、资料接收应该是研究者，且箱内药品外包装没有试验用药专用标识。试验用药品中对照药、辅助药品均为上市药品，申办者委托商家发送至研究单位，而没有落实GCP 关于药品包装标明为临床试验专用的要求，这样有可能导致和医院自身销售的药品混淆。故现实中常有药品被寄送到GCP 药房后，再被要求补贴临床试验专用标识。因此，为保证试验用药品安全运输，外包装上应标明药品，提示小心轻放。试验用药品、对照药品、辅助药品各自包装必须按照GCP 规定有临床试验专用字样。提供基础治疗药物的试验，特别是口服基础治疗药物应该撤除原包装按照试验方案与试验用药、对照药一起包装，包装上所附标签内容应包括药物编号、药品名称、数量、用法、储存条件，并标明临床试验专用[2]。

2 运输问题

例如，GCP 药房收到2 件某生物制品研究所寄来的物资，箱内为试验用药品和已经融化的冰袋。试验用药品中对照药品为重组人粒细胞集落刺激因子。药盒直接绑在冰袋上，没有放置温度计。药品的存放温度将直接影响药品的稳定性，药品运输过程中温度会对药品性质有直接影响。依照重组人粒细胞集落刺激因子说明书要求，贮藏温度应为2 ～8 ℃，避光保存。重组人粒细胞集落刺激因子价格昂贵，易破碎，且需要低温保存，但该运输过程中无温度指示，无法证明运输过程中温度符合该药品说明书规定之要求。因此，诸如重组人粒细胞集落刺激因子等易破碎且需低温保存的药品，应妥善包装并冷链运输。对此类临床试验，请申办方在寄送途中使用tag alert 温度监测器，设置温度范围，超过范围即会报警。tag alert 温度监测器能记录某一时间段内温度，区别于传统温度计只能读取当时温度[3]。

3 有效期更改问题

例如，GCP 药房收到一国际多中心从上海寄出的试验用药品，药品寄送程序严谨规范，按试验进程分时间段寄出药品，药品标签为英文。试验中期，单包装上新贴了块黄色小标签，标识了药品批号和新的有效期;此效期和原包装上效期不同，经询问为效期更改(原药品效期已过有效期)。后经联系沟通申办者，申办者寄来了相关试验用药品稳定性试验资料和更改药品有效期证明文件。这是一个因药品有效期已过、需要更改(延长)药品有效期的案例。药品有效期是非常严肃的事情，涉及受试者安全、伦理等问题。该申办方应依照《药物临床试验质量管理规范》第三十七条规定，向研究者提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品、对照药品或安慰剂，并保证质量合格;应根据2005 年颁布的《化学药物稳定性研究指导原则》提供加速试验和长期试验的数据，证明药品在延长效期时间内安全有效。同时，申办方送来了本试验牵头单位伦理委员会和主要研究者的批准文件。由于资料齐备，故我机构认同该试验药品有效期延长。在今年，同样遇到国内两家企业因为药品效期将至、试验无法在有效期内完成，要求更改(延长)试验药品有效期的情况。申办方出具的是申办者单位公函文件，没有证明药品稳定性的加速试验和长期试验数据，更没有伦理委员会批准文件，故依据GCP 相关规定拒绝接收。药品效期是关系药品安全、有效的大事。因此，在试验过程中如果需要更改(延长)试验药品效期，必须依照GCP 要求提供完整的试验数据和证明文件。该申办方的做法值得其他企业参考和学习。通过此事件，我机构正在制订相关试验用药品更改有效期的标准作业程序(SOP)，以便药师在接收药品时依规操作。建议国际多中心试验用药品说明书、标签、试验数据资料等同国外药品企业在我国销售药品一样应有中文资料，便于研究者者和受试者阅读。

4 人员更换问题

例如，山东某药企委托我中心进行一项头孢类抗生素临床试验，试验过程中，申办者多次更换监察员。由于监察员之间和监察员与研究者之间没有工作交接，导致部分药品试验资料丢失。依照GCP 第七章四十五至四十七条之规定，监查员(Monitor/CRA)由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。监察员是申办者和研究者的主要联系人。由于目前监查员流动性大，部分临床试验频繁更换监查员亦属事实，这不利于临床试验数据完整性和监查的连续性[4]。因此，虽然监察员是申办方委派的，不是我们管辖范畴，但监察员频繁更换影响到药物试验质量和研究者与申办方沟通联系。可在更换监察员时申办方书面通知研究单位，并到研究单位移交工作。

又如，某科室试验用药物由总务护士代为领取，每次领取不是同一人，导致有时不知道该领取什么编号药品、签谁的名字，也导致药品发放记录签名各异。参与试验用药品管理的护士是兼职，她忙于治疗患者、夜班休息或岗位轮换，很难始终由她一人承担。事实是总务护士或实习护士帮忙执行试验用药品领取，而大多数总务护士不是试验用药品管理者，也没有经过GCP 培训。GCP 第七条规定:药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者(包括参与试验药品管理的研究助理，多为护士)都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。近年来，在国家食品药品监督管理局组织专家对一些药物临床试验机构进行现场检查的过程中，发现试验用药品管理存在的问题之一就是将试验用药品转交非临床试验参与者[5]。因此，对于试验用药品领取的现状，科室可配备5 个以上具有资质的护士参与试验，这样可以保证试验用药品管理符合GCP 规定和试验要求，也可参照聘请临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)的运营模式[6]。CRC 职责之一就是负责与药房药品保管者沟通、负责与药房发放记录核实。这样能保证药品领取、发放做到专人负责。

5 结语

GCP 实施的目的是使研究过程规范，使结果科学可靠，保护受试者安全，最终保证上市药品安全、有效。随着试验项目的不断增多，暴露出的试验用药品冷链运输、包装、有效期更改等需要规范的问题，牵涉众多申办者和试验研究单位，需要管理机构不断完善相关SOP。对于疗程长、访视周期多的临床试验项目实行电子化数据管理条件下的动态药物管理模式[7]，通过中心随机系统在随机化分组的同时，进行动态药物配送、药物发放、药物损坏管理和有效期监督，是提高试验用药品管理质量的措施之一。

[1] 肖 妤，曾代文，严晓梁，等. 由我国临床试验用药物管理存在的问题引发的思考[J]. 实用医院临床杂志，2012，9(1):167 -169.

[2] 杨春梅，黎艳艳，李华荣，等. 临床试验药品管理存在的问题及对策[J]. 医药导报，2011，30(6):829 -830.

[3] 张元星，朱 王君. 药师在临床试验用药品规范化管理中的作用[J].药学服务与研究，2011，11(4):314 -316.

[4] 丁丽曼，葛晶晶，赵明月. 初探临床监察员(CRA)职责[J]. 中国民族民间医药，2012(15):88 -90.

[5] 崔 岚，吕 琳，戴志凌，等. 药物临床试验过程中试验用药品管理的若干问题[J]. 中国药房，2010，21(9):820.

[6] 李 睿，高 蕊，唐旭东，等. 临床研究协调员的管理及运行模式探讨[J]. 中国新药杂志，2012，21(21):2 481 -2 484.

[7] 邵明义，魏 明，段俊国，等. 电子化数据管理条件下的临床试验质量控制模式[J]. 中国新药与临床杂志，2010，29(9):708.