中药制剂生产企业实施新版药品生产质量管理规范存在的问题及分析

石 丽，杨世民

(1. 西安交通大学，陕西 西安 710061; 2. 西安碑林药业股份有限公司，陕西 西安 710048)

2010 版《药品生产质量管理规范》(GMP)自2011 年3 月1日起已经实施，国家规定2015 年12 月31 日未达到要求的企业在上述规定期限后不得继续生产药品。笔者通过专项调研，结合多年的质量管理实践经验以及工作中开展的各项实验研究结果，分析了中药制剂生产企业在实施新版GMP 工作中存在的问题，并提出了中药制剂生产企业实施包含质量管理的措施与建议，现介绍如下。

1 调研结果及存在的问题

2012 年9 月至12 月，采用自制问卷，对30 家中药制剂生产企业中技术人员进行调查，并对10 家中药制剂企业新版GMP 认证现场检查不合格项进行调研。

企业情况:技术研发方面，有新产品需求的25 家(83.00%)，有自主研发机构并参与药品研发全过程的10 家(33.33%)，研发产品生产过程制剂工艺质量稳定的8 家(26.67%)。人员管理方面，有完善的人员上岗评估机制的15 家(50.00%)，有针对性的人员培训体系的20 家(66.67%)，开展员工满意度调查的10 家(33.33%);厂房设施基础保障方面，厂房及设施设备设计过程中生产、工艺、质量、设备人员参与的25 家(83.33%)，开展工艺管线布局和物料管线布局二次设计的10 家(33.33%)，有自有中药前处理和提取车间的24 家(80.00%)，前处理生产能力满足产品需求的20 家(66.67%);实施了生产全过程风险管理的20 家(66.67%);全面开展产品风险管理的11 家(36.67%)，验证管理工作建立有独立组织机构的7 家(23.33%);实施了全面质量管理的20 家(66.67%)，实施了质量持续改进PDCA 循环的15 家(50.00%);开展了QC 小组活动的18 家(60.00%)。

GMP 认证情况:10 家中药制剂生产企业新版GMP 认证现场检查不合格项出现频次高的有，人员培训针对性不强、培训效果不到位6 家(60.00%)，人员资质不符合要求3 家(30.00%)，验证资料收集不全8 家(80.00%)，文件操作指导性和可操作性不强7 家(70.00%)，设施设备不满足生产需求3 家(30.00%)，产品质量回顾分析内容不全8 家(80.00%)，产品风险评估内容不全7 家(70.00%)。

2 针对性措施与建议

2.1 基于顾客需求设计药品

产品的设计应注重结合市场调研结果。据调查结果显示，因未参与药物研发的全过程，不少企业需要从药物研发机构直接进行新药技术转让获得产品批准文号，随之而来的是转让新药与企业营销理念、生产实际等存在一系列的不吻合性，给中药制剂带来了因设计过程所致的不可避免的质量风险[1]。为此，从处方来源、研究开发方式等方面建议:研究处方来源，可将临床经验方开发和已上市产品的二次开发结合起来，通过现代技术手段深度开发，保证产品的临床疗效，实现药品的疗效质量;通过与高校及科研院所进行合作，联合开发技术项目，企业研发人员参与新品研究的全过程，实现技术资源联营，提高开发产品技术含量，实现药品的技术质量;通过多渠道收集技术信息，掌握药品销售市场动态及顾客需求，提高研发产品的市场适应性及竞争优势，实现药品的市场质量。

2.2 注重实现药品质量管理的基础保障

厂房设施、环境设施、主要动力设备、生产设备及仪器等均是实施中药生产过程的基础保障，厂房设施设计合理，工艺布局顺畅，硬件投资到位，并通过确认与验证，才能确保其基础设施设备资源符合药品生产的要求。因此，厂房、设备的设计及确认与验证至关重要[2]。

据调查结果显示，目前中药制剂生产企业厂房设施设计和确认验证仍存在很大的不足。就目前而言，企业在设施设备资源配置方面应重视厂房的设计，组织相关专业人员讨论，并注重设备安装和管线的二次设计，避免设计缺陷;对于工艺、厂房、公用设施、设备、公用系统风险要进行评估，在验证方案中必须开展相应的风险评估和偏差分析;针对不同的验证内容设定可接受标准，包括设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)全过程;重视再验证工作，是保证基础设施设备持续满足需求的保障。

2.3 强化制剂生产过程管理

2.3.1 增强文件制度的可操作性

管理制度、生产工艺规程、清洁标准操作规程(SOP)、设备操作SOP 设备、维护保养SOP 均为指导GMP 实施的重要纲领性文件[3]。但据调查显示，目前大多数企业文件缺乏实际指导性，可操行不强。例如，粉碎机组(带混匀机)的操作SOP 未明确药粉由粉碎筛到混合机时关闭粉碎机，喷雾干燥设备清洁SOP 中未涉及可拆卸部位清洁方法及清洁后安装后的确认，干燥岗位操作SOP未规定热风循环烘箱每盘装载物料的数量等。笔者认为，对于文件的认识应多元化，SOP 文件不仅应以纸质文字文件形式表现，更应推广文字、图片、视频相结合的形式，增强文件的适宜性。

2.3.2 注重文件的实施及考核与持续改进

调查显示，监督检查或自检不符合项整改措施不到位，整改实施效果未跟踪，也是影响中药制剂生产企业质量持续提高的问题之一。文件的实施及其持续改进情况主要依赖自检[4]，目前大多数企业的自检流于形式，而且每年1 次全面的自检并不能全面反映过程执行情况。建议企业首先应建立内审员制度，开展企业内部内审师的培训和认定工作，将有实际质量管理经验的人员培训考核后认定为企业内部不同专业的审查员;其次应根据实际情况每个月组织侧重内容不同的自检，将内审实施情况与企业的绩效考核结合起来，保障自检的权威性。

2.3.3 着力控制关键工序的生产质量[5]

中药材的采购流程:“药材好，药才好”。中药材的质量控制在中药制剂生产过程中起决定性作用。调查显示，目前中药制剂生产企业中药材质量控制方面均面临着很大的困难，主要表现在质量产地不稳定[6]、质量均一次性差、药材杂质大、水分高等方面。因此，企业应注重原药材的采购，规范采购流程，加强原药材供应商的管理，开展药材供应商首次评估和年度再评估，对合格供应商动态管理;采购中药材时选用道地药材，保证药材产地的稳定性，通过加大单次采购量、原产地采购道地药材，保证产地稳定性，保证原药材质量，降低采购成本;针对中药材的特殊性，加强在库养护，避免发生在库存放造成的出虫、发霉、走油、变质等现象，降低库耗，并制订药材存储期限及复检时间期限，保证投料使用药材质量[7]。另外，针对目前中药材市场，分属农业、工商、卫生、药监、中医药管理等多部门监管的现状，政府需加强对中药材市场的监管，保证原药材质量的源头。

中药材的前处理及炮制工序:中药材的前处理是中药特有的生产工序。据调查，中药制剂生产企业中仅10%难加工饮片直接从通过GMP 认证的饮片生产企业直接采购，其余大部分饮片是自有前处理车间加工，但大多存在前处理加工能力不足的问题。在中药材的前处理加工过程中，中药材的质量发生了变化，直接影响着投料净药材的质量[8]。目前中药炮制只是前处理的一个工序，在生产过程中尚未建立单品种前处理工艺规程，也未进行炮制生产工艺验证，按照传统经验加工的饮片质量无法保证;同时不能实现净药材投料前按照饮片标准的全检。未经验证的前处理工艺和未全检的饮片标准，导致进购时按药典检验合格的原药材经过一系列的炮制加工后在制剂投料前是否仍能符合标准要求，存在疑问。因此，应明确要求各中药制剂生产企业建立具有明确工艺操作参数的药材炮制生产工艺规程并经验证;目前净药材没有明确的有效期，建议对净药材的贮存期限进行验证，保证在规定储存期限内的净药材质量;建立投料前的净药材检验规程，控制主要药材的相关项目检验，保证后续制剂生产过程中药品的质量;建立全国统一的炮制技术标准，改善以往《中国药典》《全国中药炮制规范》和省、自治区、直辖市地方炮制规范三级标准并存的现状;在继续推进饮片GMP 认证的同时，鼓励中药制剂生产企业前处理车间按照饮片认证的要求进行管理。

中药材的提取过程:这是中药材投料后进行制剂生产的第一步，通过对净药材或炮制品经浸出、澄清、过滤、蒸发等方法提取、纯化，提取的浸膏质量是保证中药制剂质量的关键[9]。目前中药制剂生产企业存在无自主提取能力或自主提取能力不足等问题，需要进行中药提取的委托加工，而委托加工存在浸膏运输、过程监管不规范、未在经审批的委托加工提取企业加工等问题。同时，对提取浸膏及浸膏粉的检测缺少产品针对性，只制定了浸膏比重、膏粉水分等理化指标，不能依据浸膏制剂品种成品中含量测定等项目开展针对性的质量监控检测，无法实现中药提取在线监控检测，不能及时获知提取浓缩液的有效成分含量。因此，应根据浸膏品种开展提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准研究，进行针对性的质量监控检测，有效控制提取过程，从而保证中药提取物和最终成品的质量;应加大中药提取的建设基础设施及在线监测投入，满足生产及质量管理需求;逐步消除中药制剂提取的委托生产现象，生产企业必须具备与生产品种相适应的中药前处理和提取车间。

中药材的粉碎过程:是借助机械力将大块固体物质碎成适当细度的操作过程。在粉碎过程中会产生大量的热能，这不仅是安全隐患，同时也是药物有效成分损失的一个关键影响因素。笔者通过对金嗓散结胶囊中金银花、金嗓利咽丸中厚朴等药材的单独粉碎和混合粉碎过程进行试验，结果表明，普通粉碎过程药材的有效成分损失明显较低温粉碎过程的有效成分损失大。因此，降低粉碎过程中的温度很重要[10]。建议采用低温粉碎设备，降低有效成分损失;采取普通粉碎机外壳加冷冻循环水、粉碎物料入口加冷风、粉碎排风除尘系统改造等一系列措施减低过程温度，减少对有效成分的影响。

中药制剂的干燥过程:在中药制剂生产过程中，干燥是必不可少的一个过程。随着先进干燥设备的投入使用，中药制剂的质量在干燥工序得到了很好的控制。目前使用较多的为喷雾干燥、微波干燥(带式)、真空干燥(带式)，还有将微波和真空结合起来的微波真空干燥，分别用于湿丸、浸膏、湿颗粒的干燥等。本次所调查的企业中，10 家采用微波干燥，28 家企业采用真空干燥，26家企业采用喷雾干燥。采用先进的制剂干燥设备，不仅能提高产能，同时提高中药制剂的均一性、降低有效成分损失率[11-12]。

中药制剂的灭菌方法:微生物的污染以及生长、繁殖是影响中药制剂质量的重要因素，也是中药制剂生产过程中比较突出的问题。为了保证中药制剂质量，使制剂中不含或少含微生物，必须控制中药制剂生产整个环节中的微生物限度。建议从中药制剂的组成及工艺流程出发，有针对性地采用各种灭菌方法，运用湿热灭菌、干热灭菌、辐照灭菌、微波灭菌、干燥灭菌等方式有效结合，以栅栏式、步步为营的方法对单品种采用不同生产工序的多种灭菌方法有效的结合，保证制剂成品微生物限度符合要求，确保中药制剂质量[13]。

2.4 实施全面全过程的质量管理[14]

2.4.1 将质量风险意识贯穿整个产品生命周期

新版GMP 引入了质量风险的理念。“风险”存在于产品的整个生命周期[15]。本次调查显示，质量风险管理、评估仍是目前中药制剂生产企业质量管理工作中的弱项。质量风险工作的关注要点是，建立公司的质量管理风险管理文件;开展各个环节的质量风险点的识别和评价;针对风险评估中确定的风险进行改进，通过改进措施使风险降低;通过实际的生产或操作来检查风险控制措施是否有效将风险降低至预期等级，风险管理是一个持续性的质量管理程序;运用恰当、适合的风险管理工具。

2.4.2 关注产品工艺验证及变更验证

产品工艺验证是实现产品生产的关键[16]。在产品生产工艺验证的过程中，应逐步逐工序进行关键工艺控制点的确定和各个工序风险评估，使用简易的HACCP 风险管理工具，评估并确定出产品生产工艺中的潜在危害和关键控制点，寻找产品生产过程的质量风险点。可通过人、机、料、法、环几方面的质量风险点排查[17]，对工艺中存在的风险点进行消减措施，使产品风险值在可接受范围内，最终实现产品生产全工序的风险控制。在生产工艺验证的同时应关注偏差、变更，对生产过程出现的各种偏差和变更均应在验证过程中加以考虑。

2.4.3 建立《产品质量回顾分析制度》

开展产品质量回顾分析很重要，关系到产品的质量安全和质量风险。对新版GMP 认证企业现场检查不合格项的调查结果显示，产品质量回顾分析资料不全主要表现在基本情况概述涉及内容不全，以及生产质量控制情况分析数据支持及分析评价不够。产品质量回顾分析是针对一系列生产或质量控制数据的回顾分析，包括基本情况、生产和质量控制情况分析评价、自检、风险控制接受监督检查抽检情况、不良反应情况、质量投诉、产品退货和召回情况、人员培训及健康情况等方面。企业应关注的重点是:产品基本情况概述，内容必须全面，包括原辅料、内包装材料批次及质量情况，生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析，成品检验结果及趋势分析、偏差情况概述，返工、重新加工、重检及拒绝放行情况，变更情况概述，稳定性考察情况，药品注册情况，厂房、设施、设备情况概述，变更、维修、监测验证情况，委托生产、委托检验的情况等全面评价产品资料;生产过程中注重数据的积累并对积累的数据用图表进行分析，及时补充数据，体现动态监控，发现数据变化的趋势所表现的问题，制订整改措施，落实改进，实现产品质量的提升;产品质量回顾分析是一个连续、动态的过程，下年度回顾分析中应对上年度回顾中整改和预防措施的实施情况、实施效果、未实施原因、处理意见等进行评估并给出意见。

2.5 着力构建以增强员工凝聚力为目标的企业文化

2.5.1 实施全员参与的全面质量管理

在实施GMP 之外，开展ISO9001，ISO14001，5S，六西格玛、卓越绩效等质量管理体系，开展QC 小组活动，实施质量持续改进PDCA 循环，是质量管理持续上升的动力。据在开展全面质量管理的中药制剂生产企业的调查研究表明，关注质量管理的全员性是提高质量管理水平的重要因素。建议积极开展全员参与质量管理的QC 小组活动，发动各岗位员工的优势，从工艺改进、质量提高、设备更新、管理提升等方面实现节约成本、提高产品质量的目标，强化员工归属感和自我价值实现，既能适应全面质量管理基本知识与本岗位的技术标准和工艺规程相结合的特点，又能积极鼓励全员主动参与企业的管理与改进。同时，活动过程中运用先进的质量管理工具和方法，正确、恰当地运用回归分析、假设检验等数理统计技术，可为开展产品质量回顾分析积累一定的数据支持和技术支持。

2.5.2 增强企业的员工凝聚力

“人”是GMP 中的“湿件”，即软和硬结合的产物。通过调查研究分析，建议企业在人员管理方面应注重:建立人员的资格认定制，对上岗操作人员进行资格认定，对关键设备仪器、关键岗位的人员认定、明确划分级别，确定其资格，如检验人员的资格认定，明确检验项目及产品，操作员工须进行岗位文件考核和设备操作考核相结合的上岗资格认定;根据不同培训对象建立层级化培训体系，不同级别采取共性和个性结合的培训内容，构建覆盖全面的培训体系[18];注重培训过程的跟踪和评价，根据员工工作能力的提高、部门及组织绩效的改善、专项改进计划的成果等方面评价培训工作实施效果[19];开展员工满意度调查，提高企业的员工凝聚力，减少各种不和谐现象的发生，调动员工的主观能动性。

3 结语

通过对30 家中药制剂生产企业中不同工作层面的技术人员进行调研，对10 家通过新版GMP 认证企业现场检查不合格项及整改方案的调研，探寻新版GMP 形势下影响中药制剂生产企业全面提高产品质量的关键因素。依据各家实施的措施及该企业的具体产品试验结果，分别提出以下建议:从人因素出发，企业要关注顾客、员工的需求和发展;从硬件因素出发，企业的基础设施资源确认与验证必须满足设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)不同阶段的全过程可接受标准，从而提供中药制剂生产的保障;从软件因素出发，应加强各种管理制度文件的可操作性、具体落实性和长期监管性，最终保证产品质量的风险可控性和产品质量的可追溯性;从中药制剂的特殊性出发，应监管中药制剂生产过程的关键特有工序，采取道地药材产地大宗采购而提供“好”药材，做好药材炮制而提供“好”饮片，监管中药提取过程而提供质量可控的“好”浸膏，选择合适的粉碎方式得到“好”药粉等一系列措施，最终保证中药制剂产品的质量。

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