氟喹诺酮类抗菌药物及临床应用评价

蔡 芸（解放军总医院转化医学中心，北京 100853）

氟喹诺酮类抗菌药物是吡酮酸类化学合成药，具有4-喹诺酮结构。该类药具有抗菌谱广、体内分布广、半衰期较长、不良反应程度轻等特点，在临床应用广泛，常用品种主要包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。其作用机制是作用于脱氧核糖核酸（DNA）螺旋酶和（或）拓扑异构酶Ⅳ，造成酶-DNA复合物断裂，抑制细菌DNA合成，起到快速杀菌作用，但近年来细菌对该类药的耐药性逐渐增多［1］。2014年4月，世界卫生组织（WHO）发布的《抗菌素耐药：全球监测报告》指出，大肠埃希菌对氟喹诺酮类在全球范围内广泛耐药且耐药率高［2］。本文拟复习近年来相关国内外文献，对氟喹诺酮类药的耐药机制、临床应用等情况进行概述，为临床合理应用提供参考。

1 氟喹诺酮类药的耐药机制

目前，大肠埃希菌对氟喹诺酮类药的耐药情况在我国已相当严重。据2012 年中国CHINET 细菌耐药性监测显示，大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率高达58.1%［3］。WHO报告中也指出，中国地区大肠埃希菌对左氧氟沙星、环丙沙星的耐药率为53.2%、56.9%，而欧洲地区如英国的耐药率仅为17.5%，明显低于中国［2］。

细菌对氟喹诺酮类药的耐药机制主要包括以下方面：（1）靶位突变。氟喹诺酮高水平耐药最常见的原因是由于一个或多个在第1靶位（DNA回旋酶）、第2靶位（拓扑异构酶Ⅳ）上的基因突变造成。DNA 回旋酶由gyrA、gyrB 基因编码，拓扑异构酶Ⅳ由parC、pareE编码，氟喹诺酮类药作用对DNA回旋酶更为敏感。DNA 序列中突变出现主要集中在较小的区域，这一基因区段称为喹诺酮突变决定区（QRDR），即第199～318个碱基，基因突变后改变了靶位蛋白结构从而改变了细菌对氟喹诺酮类药的亲和力，导致耐药性产生。大肠埃希菌gyrA基因突变最为常见，其次为gyrB，而且gyrB 突变还可促进gyrA突变。拓扑异构酶Ⅳ虽是药物的从属靶位，但ParC基因突变亦可引起菌株对氟喹诺酮类药高水平耐药。（2）质粒介导耐药。Qnr 是第一个被发现且主要介导氟喹诺酮类药耐药的质粒基因。Qnr编码蛋白主要以优先夺取DNA 回旋酶氟喹诺酮类药作用靶位的方式来减少药物对DNA 回旋酶活性的影响，其自身介导的耐药性较低，但Qnr 可放大其他的耐药机制，如DNA回旋酶靶位点的改变、膜通道蛋白的缺失等，使其耐药效能提高数倍到数十倍，由此增加临床的治疗难度［4］。（3）细胞膜通透性。细胞膜具有通透性，因此氟喹诺酮类药能够进入细胞内部发挥作用。由于革兰阴性菌具有双分子层结构，外膜蛋白决定了药物能否进入细胞内部，突变导致外膜蛋白向下调节，从而使细胞膜通透性改变，导致细菌耐药。大肠埃希菌外膜上存在多种外膜蛋白（Omp），OmpF和OmpC在大肠埃希菌中的表达以协调方式紧密相关，保持Omp 总量恒定。基因突变导致Omp 异常，尤其是作为亲水性小分子药物通道的OmpF的减少或缺失，使大肠埃希菌对氟喹诺酮类药的摄入减少，但这种药浓度减少有限。（4）外排泵。除质子泵系统外，染色体编码的多药耐药外排泵也可导致氟喹诺酮类药作用效果下降，且从本质上改变药物敏感性。大肠埃希菌与氟喹诺酮类药耐药性有关的主动外排泵包括AcrAB、MdfA 和NorE，其中AcrAB-TolC系统为主要代表［4-7］。

2 氟喹诺酮类药的临床应用

氟喹诺酮类药在临床上主要用于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖系统及皮肤软组织感染。近年来，随着临床研究的深入，氟喹诺酮类药的临床应用不断被拓宽。但由于滥用，催生了耐药菌的产生，使得其临床疗效也发生了改变。

2.1 用于泌尿、生殖系统感染

泌尿、生殖系统感染在临床属于常见病和多发病。泌尿系统感染指急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎和尿路感染等；生殖系统感染中女性主要为宫颈炎、阴道炎和附件炎，男性则以急、慢性前列腺炎较多见。与其他抗菌药物相比，氟喹诺酮类药治疗泌尿、生殖系统感染具有较好的疗效，这与其在尿液或泌尿生殖系统组织中的药物浓度较高、有效浓度持续时间较长有关［8］。

尿路感染在世界范围内广泛流行。传统上尿路感染分为复杂性感染及非复杂性感染。大肠埃希菌是非复杂性尿路感染中最常见的致病原［9］。因氟喹诺酮类药是浓度依赖性药物，药物峰浓度是治疗尿路感染效果的关键因素，且氟喹诺酮类药的抗生素后效应（PAE）也对治疗效果起到积极的作用。环丙沙星和左氧氟沙星在治疗尿路感染中使用广泛，其肾脏排泄率较高，分别为30%～50%、87%［10］。Mandal J 等［11］通过对

19 050个尿样进行检测分析，结果显示分离的大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率为73.04%。这样的高耐药率极大地影响了氟喹诺酮类药的疗效。氟喹诺酮类药被推荐作为经验性治疗耐甲氧苄啶-磺胺甲基异噁唑细菌所致的尿路感染，而目前的耐药现状对这种用药推荐是一种巨大挑战，特别是在耐药严重的亚洲-太平洋地区［10］。

2.2 用于胃肠道感染

氟喹诺酮类药是治疗伤寒沙门菌感染的首选药物，并对志贺菌属所致的肠道感染疗效较好［12］。对细菌性腹泻、重症痢疾的治疗效果优于氨基苷类及头孢菌素类。目前，伤寒沙门菌对氟喹诺酮类药的敏感率较高，2012 年中国CHINET 细菌耐药性监测显示，伤寒沙门菌对环丙沙星的敏感率为78.6%［3］。而WHO的报告中显示，中国地区308株志贺菌株对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为27.9%、9.7%［2］。Zhang W等［13］通过调查1997—2009年分离的301株志贺菌株，已明确30 株对环丙沙星耐药的志贺菌株主要突变在gyrA、parC 的QRDR 区域。研究者指出，在中国志贺菌属对氟喹诺酮类耐药已不再是少见现象，应注意这些耐药菌株的传播，防止滥用抗菌药物。

2.3 用于呼吸道感染

根据《抗菌药物临床应用指导原则》［12］，环丙沙星、氧氟沙星等药主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染；左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等，以及肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致的社区获得性肺炎（CAP），此外亦可用于革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。

氟喹诺酮类药在肺支气管中浓度较高，保证了其在呼吸道的杀菌效果，已被越来越多的学者推荐作为治疗CAP 的首选药物之一，如莫西沙星、左氧氟沙星等。氟喹诺酮类药治疗CAP有以下优势：（1）可同时覆盖CAP常见细菌与非典型致病原（肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌）；（2）单用与β-内酰胺类加大环内酯疗效相同，并可降低重症CAP患者的病死率；（3）其优秀的药动学/药效学（PK/PD）特性，可允许每日1 次给药，更方便施行序贯疗法，如莫西沙星静脉滴注/口服序贯疗法治疗CAP，其效果与头孢曲松联合左氧氟沙星相当［14-15］。

2.4 氟喹诺酮类药预防给药

氟喹诺酮类药曾广泛应用于围术期预防用药，不少医院存在不同程度的滥用现象。卫办医发〔2008〕48 号文件规定：氟喹诺酮类药除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围术期预防用药。但近些年来，氟喹诺酮类因其自身特点，可作为其他方面的预防用药。

抗菌药物是否可预防性应用于中性粒细胞减少患者一直存在争议。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《2013年成人恶性肿瘤中性粒细胞减少伴发热抗菌药物预防和门诊管理临床指南》，为临床医师用药提供了新建议。该指南建议，医师应尝试预防有“严重”中性粒细胞减少但不发热的门诊患者发生感染。如果预期中性粒细胞低于100/μl 的时间超过7 d，应使用抗菌和抗真菌预防措施，优先选用的预防性抗菌药物是口服氟喹诺酮类药，抗真菌预防优先选择口服三唑类药［16］。嗜中性粒细胞减少症（FN）是受化学疗法治疗的患者（如淋巴瘤、实体瘤）发病及死亡的主要原因。氟喹诺酮类药因其抗菌谱广、生物利用度高及治疗指数高等优点成了最普遍的预防FN药。经Meta 分析［17］显示，应用氟喹诺酮类药预防给药措施可减少患者的死亡率［风险比（RR）＝0.76；95%置信区间（CI）：0.54～1.08］。但应用氟喹诺酮类药并非没有风险，易导致耐药性的产生。Karin GE等［18］对抗菌药物经验治疗小儿癌症菌血症伴随FN 患者，结果表明环丙沙星的耐药率在预防用药前、后分别为57%、11%。有研究指出，氟喹诺酮类药预防给药的效果对耐药率更高的亚洲地区也许与其他地区不同，其他预防策略还应被考虑［19］。但对于这种说法目前还存在争议。Chong Y 等［20］通过检测68 例FN 患者应用左氧氟沙星预防用药前后粪便中大肠埃希菌的耐药情况，评估预防用药对耐药菌产生的影响，结果显示大肠埃希菌的耐药率在预防用药前、后并没有明显改变。

2.5 用于抗结核病

结核病是由结核分枝杆菌引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20 世纪80 年代开始，耐药结核病尤其是多药耐药结核病的发病率不断上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题［21］。《抗菌药物临床应用指导原则》中，将氟喹诺酮类药列为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药，如环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星［12］。但对于使用氟喹诺酮类药是否会推迟诊断治疗结核病的时间等问题尚存在争议。一项近期的Meta 分析显示，对于治疗肺炎经验性使用氟喹诺酮类药治疗会推迟诊断和治疗结核病的时间，并存在导致氟喹诺酮耐药结核病的高风险［22］。

3 氟喹诺酮类药的不良反应

氟喹诺酮类药在临床不合理使用或滥用的情况较为常见。如不依据细菌培养和药敏结果仅凭经验用药，用药剂量过大，时间过长，多用新药贵药，不根据肝、肾功能情况调整药物剂量和间隔时间，不正确的联合用药等［23］。据国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2014年5月14日发布的《国家药品不良反应监测年度报告》显示，2013年我国抗感染药导致的严重不良反应报告中，氟喹诺酮类药在抗感染药中排第4 位；而在国家基本药物不良反应/事件报告中，左氧氟沙星不良反应报告数目排第1位［24］。抗菌药物滥用催生了耐药菌的产生，导致药物治疗效果下降。目前，耐药菌特别是多药耐药、泛耐药菌感染治疗非常困难，临床医师甚至已无药可用。超说明书用药可能会增加药品不良反应发生的风险，而联合用药有时会导致新的不良反应发生。

氟喹诺酮类药最常见的不良反应是胃肠道不良反应，可表现为腹部不适、疼痛、腹泻、恶心或呕吐等；中枢神经系统不良反应（头晕、失眠、抽搐等）；与糖皮质激素联用可能增加肌腱炎发生的风险；关节反应（肌痛、关节痛）；影响儿童软骨发育；皮肤及光毒性反应（荨麻疹、红斑、皮肤潮红伴瘙痒）；心脏毒性（心慌、心悸）；大剂量或长期应用氟喹诺酮类药还可能造成肝脏损伤。此外，氟喹诺酮类药物静脉注射共有的反应还可能导致注射部位疼痛及静脉炎的产生［25］。CFDA 药品评价中心及国家药品不良反应监测中心在2013 年11 月25 日发布的第58 期药品不良反应信息通报《关注氟喹诺酮类药品的严重不良反应》，提出应用氟喹诺酮类药物时需注意以下不良反应发生，包括重症肌无力加重，不可逆转的周围神经病变、影响糖尿病患者的血糖控制水平［26］。Chou HW等［27］收集了2006年1月至2007年11月的78 433例接受抗菌药物治疗的糖尿病患者的相关情况，结果显示糖尿病患者口服氟喹诺酮类药可能是出现血糖异常的原因，其中莫西沙星的风险最高。此外，莫西沙星还可造成Q-T间期延长，造成心脏毒性反应。

4 氟喹诺酮类药的PK/PD及防耐药突变浓度

PK/PD研究将PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，以反映药物-人体-病原体之间的关系。抗菌药物根据其特点可分为时间依赖性抗菌药物及浓度依赖性抗菌药物。时间依赖性抗菌药物是指药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的4～5 倍以上时其抗菌活力不再增加，这类药物的杀菌活性参数为T＞MIC；浓度依赖性抗菌药物是指杀菌活性在很大范围内随药物浓度的增大而增加的药物，其杀菌活性的PK/PD参数为血药峰浓度（cmax）/MIC 或药-时曲线下面积（AUC）/MIC，其特点是具有较长的PAE和首剂接触效应，氟喹诺酮类药属于浓度依赖性抗菌药物［28］，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的PAE在1.5～2.5 h之间，保证使抗菌药物在浓度低于MIC时仍可发挥较强的抗菌活性［15］。应用PK/PD相关参数可指导用药剂量、用药方式等。莫西沙星对革兰阴性菌及革兰阳性菌都具有很好的抗菌活性，口服生物利用度高，被用于治疗呼吸系统相关性感染。但对于ICU 患者，生物利用度有异于普通患者。Keens MG 等［29］通过研究给予标准剂量的莫西沙星静脉滴注/口服序贯治疗的ICU患者，应用群体PK模型预估相关参数，结果显示ICU 患者药物清除率有20%的个体差异，且口服用药生物利用度低。这种差异是否与肾功能相关目前尚存在争议，且由于莫西沙星耐受性较好，研究者不推荐医师治疗急性肾损伤患者时减少用药剂量。同时，由于生物利用度低，不推荐口服剂型应用于ICU 患者。利用PK/PD还可预估治疗效果，达标概率（PTA）是通过模拟计算出在每个MIC 时达到目标疗效PK/PD 参数折点的患者比例，可用于确定给药方案，确保有效的抗菌药物浓度。研究显示，只有当MIC≤0.125 μg/ml 时，医院获得性肺炎（HAP）患者的PTA＞90%。但对于HAP患者，其分离菌株通常为MIC＞0.125 μg/ml，因此对于HAP 患者，莫西沙星标准剂量治疗仅在高度敏感的病原体感染中治疗效果较好。

对氟喹诺酮类药而言，AUC/MIC 与细菌学疗效最为相关。体外、动物及临床实验均表明，AUC0-24h/MIC 比值在25～34 之间，氟喹诺酮类药对肺炎链球菌引起CAP 的细菌清除能力较好［30］。但AUC/MIC比值并不是越高越好，由于已死亡的细菌无法突变，更高的AUC/MIC对于抑制耐药细菌的产生并无效果［15］。良好的PK/PD 指标不仅有利于快速清除细菌，也是预防耐药性产生的重要保证。美国国立卫生研究院（NIH）的Drlica K 和Zhao XL 教授在21 世纪初提出防耐药突变浓度（MPC）的理念，认为目前基于MIC 与AUC/MIC 等PD 参数的治疗方法存在弊端。少量存活下来的耐药突变菌可在机体免疫力低下或丧失时迅速扩增，导致治疗失败，当药物浓度处于MIC与MPC之间时，耐药突变菌株易被选择性地扩增［31］。目前，MPC 理念在动物研究中已得到应用［32］，但在临床上较少，临床医师可尝试根据MIC、MPC及PK相关参数制订合理的给药方案，以预防或减缓细菌耐药性的产生。

5 结语

氟喹诺酮类药广泛应用于临床，但耐药菌特别是大肠埃希菌的产生，导致氟喹诺酮类药的治疗效果下降。临床上应加强抗菌药物合理应用，严格掌握氟喹诺酮类药的适应证，并根据患者的病情、PK/PD特点实现优化给药，预防耐药菌的产生，使用过程中还需密切关注其不良反应。

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