表皮生长因子受体在靶向治疗非小细胞肺癌中的研究进展

2014-01-23 08:37权修权金明姬尹学哲高钟镐
中国医药生物技术 2014年2期
关键词:吉非酪氨酸外显子

权修权,金明姬,尹学哲,高钟镐



表皮生长因子受体在靶向治疗非小细胞肺癌中的研究进展

权修权,金明姬,尹学哲,高钟镐

100050 北京,中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/药物传输技术及新型制剂北京市重点实验室(权修权、金明姬、高钟镐);133000 吉林延吉,延边大学附属医院呼吸内科(权修权、尹学哲)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率呈逐年上升趋势,在全世界癌症死亡中占第一位[1]。按照临床和组织病理学特征,肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancers,SCLC);其中,NSCLC 约占 80%,SCLC 约占 20%[2]。目前,NSCLC 的治疗仍以化疗为主,常用的化疗药物为含铂类药物,但其毒副作用大,对大多数 NSCLC 无显著疗效,NSCLC 的 5 年生存率常低于 20%[3]。王权等[4]研究进一步说明含铂类代表药物顺铂作为一线化疗药物在治疗 NSCLC 中的不良反应。为减少它的毒副作用随之出现了肺癌靶向治疗的概念。倪子俞[5]认为肺癌靶向治疗是以肺癌细胞表面的受体、关键基因、信号通路以及部分酶等为靶点,将药物、抗体等有效成分靶向运送至癌细胞及其相关成分,从而达到治疗癌症的目的。随着肺癌靶向药物的进一步研究发现,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在靶向治疗 NSCLC 中发挥重要的作用。有研究表明,EGFR 在 NSCLC 中的表达占 40% ~ 80%[6]。本文就 EGFR 在靶向治疗 NSCLC 中的最新研究进展作简要综述。

1 EGFR 在 NSCLC 中的作用机制

EGFR 位于 7 号染色体 p13-p22 区,长约 118 kb,编码的蛋白分子量为 170 kD,由 1186 个氨基酸和 28 个外显子组成,属于 ErbB 受体家族的一种酪氨酸激酶。ErbB 受体家族包括 HER1(ErbB-1)、HER2(ErbB-2/neu)、HER3 (ErbB-3)、HER4(ErbB-4)[7]。EGFR 的结构由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。胞外区是配体结合区,共有 4 个期,与其结合的配体分子有表皮生长因子(EGF)、B 细胞生长因子(B-cell growth factor,BCGF)、转化生长因子 α、肝素结合表皮生长因子样生长因子(heparin-binding epidermal growth factor like growth factor,HB-EGF)等。胞内区有 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区,其酪氨酸激酶在调节细胞增殖及分化中起关键作用。EGFR 的下游主要有两种信号传导通路,即 RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK 通路和 PI3K-PDK、PLC-γ、JAK-STAT 通路[8],其中 ERK 是丝裂原活化蛋白激酶的成员之一,它的激活使转录因子磷酸化并调节基因的表达,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖、分化、癌变等[9-10]。EGFR 广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞等表面,它们在细胞生理过程中发挥重要作用,如细胞增殖、分化、细胞因子的信号和应激反应,肿瘤细胞的增殖和转移等[11]。EGFR 在上皮肿瘤如非小细胞肺癌的发生发展过程中其配体通过 EGFR 信号通路来调节细胞增殖、存活和血管生成。进一步研究发现 EGFR 与 70% 以上的恶性肿瘤有关,在 NSCLC 中呈过度表达[12]。

2 EGFR 在 NSCLC 中的表达

研究证明,43% ~ 89% 的EGFR 在 NSCLC 中表达上调,其中鳞癌表达最高,其次是腺癌和大细胞癌,而小细胞肺癌则无表达。EGFR 在肿瘤的形成及其介导癌细胞的生物行为中发挥着重要作用,是治疗 NSCLC 的重要靶点之一[13]。EGFR 不仅在 NSCLC 中表达,还在正常组织、癌旁组织及癌组织中表达上调,且它的表达与 NSCLC 的临床分期、晚期转移及预后也有关,IV期患者的 EGFR 表达水平显著高于I期或II期患者。因此,EGFR 可以作为评价肿瘤恶性程度及淋巴转移的重要标志,而且 EGFR 表达上调可能促进 NSCLC 的侵袭和转移。胡雅兵[14]实验结果显示,在 NSCLC 的发病中 EGFR 的阳性表达率为 66.9%,这就说明 EGFR 的过表达促进了 NSCLC 的发生、发展和晚期淋巴结的转移。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)作为主要的靶向治疗肺癌的受体在晚期 NSCLC 的疗效上起到了重要的作用[15]。最近的研究证实,EGFR-TKI 显著提高 EGFR 突变患者的无疾病进展生存期(progression free survival,PFS)[16-19]。因此,进一步研究 EGFR 突变在 NSCLC 发病中的具体作用对 NSCLC 的治疗、预后及生存期有至关重要的意义。

3 EGFR 基因突变与 NSCLC 的靶向治疗

2004 年,Lynch 等[20]首次对 EGFR 突变的肺癌进行了描述,且 EGFR 外显子的突变决定 NSCLC 患者的治疗效果。研究证实,EGFR 的突变主要集中在外显子 18 - 21,其中最常见的是 19 号和(或)21 号,90% 左右集中在19 号外显子的 746 - 752 位密码子缺失和 21 号外显子的 L858 位密码子点突变[21]。Tokumo 等[22]在 120 例 NSCLC 患者手术切除标本的 18 - 21 号外显子中发现大多数 EGFR 突变为 19 号外显子缺失和 21 号外显子的点突变,这些突变引起 EGFR 酪氨酸激酶的活性增强,同时启动不同的信号传导途径。刘红梅[23]在 31 例晚期 NSCLC 患者的组织标本中检测 EGFR 酪氨酸激酶基因突变情况,发现有 12 例发生基因突变,其中 8 例为 21 号染色体错义突变,全部为 L858R 变异;4 例为 19 号染色体缺失突变,其中 3 例为 2235 - 2249 核苷酸缺失造成 E746-A750 氨基酸改变,1 例为 2240 - 2257 核苷酸缺失造成 L747-P753insS 氨基酸改变。但是 18 号染色体及 20 号染色体未见突变。Mitsudomi 等[15]在对 568 例 NSCLC 患者样本的分析中发现,EGFR 基因 19 号外显子的缺失突变(E746-A450)及 21 号外显子中的点突变(L858R、L861Q)的患者使用 EGFR-TKI 的有效率达到了 70% 以上。

IPASS 的临床试验[24]将 1217 例初次治疗的东亚人群肺癌患者,随机分为两组:其中一组接受EGFR-TKI 吉非替尼治疗,另一组接受卡铂加紫杉醇治疗,结果显示吉非替尼组和化疗组 1 年 PFS 分别为 24.9% 和 6.7%,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为 43% 和 32.2%,其中在 261 例发生 EGFR 突变的亚组患者中,吉非替尼组患者 PFS 和 ORR 显著延长于化疗组,而对于 EGFR 野生型患者,EGFR-TKI 疗效不如化疗。上述试验结果说明,晚期 NSCLC 患者在确定治疗方案之前必须要先进行 EGFR 基因突变检测,再根据基因突变情况选择合适的药物。

Zhang 等[25]在 NSCLC 的维持治疗方面,进行了 INFORM 临床研究,将 296 例接受一线化疗后无疾病进展的亚裔患者,1:1 随机分为吉非替尼维持治疗组和安慰剂组,主要研究终点为 PFS。结果显示,吉非替尼组患者效果明显强于安慰剂组,在部分进行了分子分析的患者中,EGFR 突变率为 38%。亚组分析显示,对于 EGFR 突变阳性的患者,吉非替尼组和安慰剂组 PFS 分别为 16.6 m 和 2.8 m(HR = 0.17);EGFR 突变阴性的患者,两组 PFS 分别为 2.7 m 和 1.5 m(HR = 0.86);突变状态未知者,两组 PFS 分别为 6.0 m 和 2.7 m(HR = 0.40)。以上研究结果表明,一线化疗后吉非替尼的维持治疗可以显著改善 NSCLC 亚裔患者的 PFS,其中 EGFR 突变人群有明显的疗效,进一步说明 EGFR 突变阳性是接受 EGFR-TKI 维持治疗前的预测因子。EGFR 突变对靶向治疗癌症有重要的意义,在所有肿瘤患者中约有 24.5% 发生 EGFR 突变[26]。Gazdar[27]研究进一步证实,EGFR 发生突变的患者中,大约有 75% 对 EGFR-TKI 治疗有反应。20% 患者对 EGFR-TKI 无反应,其主要原因包括外显子 20 插入突变、T790M 突变、KRAS 激活突变及 PTEN 缺失等最终产生耐药性[28]。虽然这些突变使 EGFR-TKI 产生了耐药,但这些突变的发生极其罕见。

4 EGFR 在靶向治疗 NSCLC 中的临床应用

EGFR 的靶向药物分为两大类:一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂,代表药物为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼;另一类是单克隆抗体,代表药物为西妥昔单抗。

4.1 酪氨酸激酶抑制剂

4.1.1 吉非替尼 吉非替尼(商品名为易瑞沙)是 2003 年由美国食品药品管理局(FDA)批准用于 NSCLC 的一种苯胺喹唑啉类小分子化合物。该药物的作用机制是 EGFR-TKI 结合可逆的 EGFR 酪氨酸激酶,与底物竞争三磷酸腺苷(ATP),从而阻断催化酶的活性。国际上I、II、III期临床试验显示,吉非替尼治疗 NSCLC 约 77% 的患者一个月内见效;80% 的患者可见肿瘤缩小;其中,亚裔患者、腺癌、非吸烟者和女性疗效好;对脑转移的治疗有一定价值等优点[29]。吉非替尼主要用于常规化疗药物失败后的局部晚期(IIIB)或转移性 NSCLC[30-31]。Kim 等[32]类似研究结果显示,在晚期 NSCLC 的二线治疗中,吉非替尼与多西紫杉醇化疗方案相比,两者疗效相当,但前者具有更好的安全性与耐受性,这些研究确定了吉非替尼可作为晚期 NSCLC 二线治疗的标准方案。经过III期临床研究,WJTOG3405[15]和 NEJGSG002[33]等也证实了吉非替尼对 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者使用疗效更佳。它的不良反应主要表现为腹泻、皮疹和恶心等。

4.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼(商品名为特罗凯)是 2004 年美国批准使用的酪氨酸激酶抑制剂,是水溶性物质,具有选择性和可逆性。该药物的作用机制是与 EGFR 分子酪氨酸激酶域的 ATP 特异性结合,阻断 ATP 与细胞内酪氨酸激酶结合,抑制其磷酸化,阻断信号传导,可逆性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性,抑制肺癌细胞黏附和血管新生,促使肺癌细胞凋亡。具有耐受性好,无神经毒性,显著延长生存期等优点,因此,用于常规化疗方案失败后的局部晚期或转移的 NSCLC 患者,能显著提高患者的生活质量。Zhou 等[34]前瞻性随机对照研究(OPTIMAL)发现 165 例中国人群中 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨加卡铂化疗方案明显延长 PFS(13.1 m vs 4.6 m,< 0.0001),说明厄洛替尼对 EGFR 突变的晚期NSCLC 患者疗效更加明显,PFS 和 ORR 显著提高,证明了厄洛替尼对我国 NSCLC 患者一线治疗的优势。

EURTAC 研究以从未接受过化疗,且发生 EGFR 突变和美国东部肿瘤协作组体力活动状态(Eastern Cooperative Oncology Groupperformance status,ECOG PS)评分为0 - 2 分的晚期 NSCLC 患者为对象,随机分组,给予厄洛替尼或含铂双药化疗方案,该研究包括 EGFR 状态和 ECOG PS 评分等。研究结果显示,厄洛替尼和化疗组的中位 PFS 分别为 9.7 m 和 5.2 m(HR = 0.7,< 0.0001),ORR 为 58% 和 15%,与化疗组相比一线使用厄洛替尼能够将 EGFR 活化的 NSCLC 患者的 PFS 延长将近 1 倍,进一步说明厄洛替尼对 NSCLC 患者有显著疗效[35]。它的主要不良反应为皮疹、腹泻和乏力等。

4.1.3 埃克替尼 埃克替尼(商品名为凯美纳)是中国自主研发的另一种可逆性 EGFR-TKI。该药物的作用机制是通过抑制 EGFR 及其下游信号 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK1/2 传导,抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。ICOGEN 研究是一项随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心III期临床研究,比较了 399 例晚期 NSCLC 患者接受埃克替尼(200 例)和吉非替尼(199 例)治疗后的疗效。结果显示,埃克替尼组 PFS 相对延长于吉非替尼组(4.6 m vs 3.4 m,HR = 0.84,= 0.13),且不良反应发生率更低(61% vs 70%,= 0.04),两组总生存时间(overall survival,OS)相似(13.3 m vs 13.9 m),提示埃克替尼对复治 NSCLC 患者的疗效与吉非替尼相当,毒性反应方面略有优势[36]。近期临床观察显示埃克替尼在晚期 NSCLC 中有良好的疗效与安全性[37]。它的主要不良反应为皮疹、腹泻等。

4.2 单克隆抗体

西妥昔单抗(商品名为爱必妥)是由 FDA 和欧洲药品评估局(EMEA)批准用于治疗转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌和胰腺癌等的药物。它是由小鼠股静脉内抗表皮生长因子(EGF)抗体与人体免疫球蛋白 IgG1 重链和轻链恒定区组成,相对分子量为 152 000 的一种 IgG1 型人/鼠嵌合单克隆抗体。该药物的作用机制是竞争性地抑制 EGFR 激酶活性,对肿瘤细胞的生长起到抑制作用,促进肿瘤细胞的凋亡。多中心随机对照III期 FLEX(first-line erbitux in lung cancer)临床研究结论表明,与单纯化疗方案相比,西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂一线治疗方案对晚期 NSCLC 患者可显著提高 OS,死亡风险率下降 13%[38]。

Thatcher 等[39]发表了关于西妥昔单抗联合含铂化疗药物一线治疗 NSCLC 随机对照II/III期临床试验的 Meta 分析,认为不管采用哪种含铂双药化疗方案,也不论何种病理亚型的非小细胞肺癌,西妥昔单抗加入到一线化疗后在 OS、PFS 方面均优于单独化疗者。FLEX 第二阶段研究表明西妥昔单抗联合铂类化疗药物可以作为晚期 NSCLC 治疗的新方案,并且西妥昔单抗同步放化疗也可用于III期 NSCLCL 的治疗[40]。临床研究证实,对比紫杉醇或多西紫杉醇/卡铂联合西妥昔单抗一线治疗晚期 NSCLC 患者共 676 例,随机分组,结果发现实验组和对照组 PFS 和 OS 两者均有显著差异,ORR 分别为25.7% 和 17.2%(= 0.007),说明药物治疗的安全性方面联合西妥昔单抗更优越、更安全[41]。它的不良反应主要为乏力、皮疹和呕吐等。

5 展望

综上所述,肺癌是恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病,由于 NSCLC 早期缺乏特异性,大部分患者诊断时已经是晚期,丧失了手术切除的最佳时机。相比,传统化疗虽然对 NSCLC 的治疗有一定的效果,但是它的副作用较大,不能得到满意的效果。目前,靶向治疗肺癌是一个最新的研究热点,其中,EGFR 是治疗 NSCLC 的重要靶点,且EGFR 基因突变与 NSCLC 的治疗效果密切相关。因此,选择治疗药物前先进行 EGFR 基因突变检测才能正确选择药物而达到最理想的疗效,这是一个新的发展趋势。EGFR 明显改善靶向治疗 NSCLC 的疗效,但是治疗局限于晚期、发生转移的 NSCLC 患者,而且随着靶向药物的广泛应用出现了耐药现象,这就给我们提出了一个新的难题。目前,有一种新型 EGFR-TKI 药物,即 crizotinib,它能靶定一种新型 EGFR 突变,但是该药物也只能提供给常规化疗失败后的晚期患者,适用范围有限[42]。目前,科研人员正在研究将 EGFR-TKI 药物应用在早期 NSCLC 的患者能否达到治愈效果,这项研究将是未来 EGFR 靶向治疗的一个新的发展趋势。

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国家自然科学基金(81373342);北京市自然科学基金(14B20362)

高钟镐,Email:zggao@imm.ac.cn

2013-12-05

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.010

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