同型半胱氨酸作为精神分裂症早期诊断指标的探讨

李宜静，王晶莹，高 申，谢 风

同型半胱氨酸作为精神分裂症早期诊断指标的探讨

李宜静，王晶莹，高 申，谢 风＊

（吉林大学中日联谊医院，吉林长春130033）

从1911年精神分裂症的概念提出到现在，经过一百多年的临床和基础医学研究，人们对精神分裂症的认识取得了重大的进步，特别是第二代抗精神分裂症药物的广泛应用，极大的减轻了患者和家庭痛苦。但是不可否认，我们对于其发病机制了解仍然太少，尽管各种假说试图解释相关的现象，没有一个学说能得到学者的广泛认同。近年来，精神分裂症的氧化应激学说也逐步被人们所关注。该学说认为，精神分裂症患者体内脂质过氧化产物过多，抗氧化系统功能减弱，大脑内堆积的自由基造成的神经毒性导致中枢神经系统功能紊乱，进而导致患者发病。Ranjekar［1］等发现精神分裂症患者和双向情感障碍患者抗氧化酶以及膜必需多不饱和脂肪酸含量降低。国内课题组对精神分裂症患者体内抗氧化酶以及脂质过氧化产物丙二醛进行了同步研究，发现慢性精神分裂症患者超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）明显降低，而丙二醛明显升高［2］，提示精神分裂症患者氧化和抗氧化系统功能平衡被打破。尸检结果也表明精神分裂症患者不同脑区SOD也有明显的改变［3］。这些结果均表明氧化应激参与了精神分裂症的病理改变。有研究表明精神分裂症患者氧化应激是由Hcys升高所致［4］。研究人员检测到精神分裂症患者Hcys比正常组高，而且通过检测硫代巴比妥酸反应物质和羰基含量证实精神分裂症患者氧化应激和脂质过氧化增强，通过相关性分析证实这些反应与增高的Hcys有关。

1 血浆中Hcys含量与精神分裂症的关系

为了研究血浆中Hcys的含量与四氢叶酸还原酶MTHFR基因C677T多态性在精神分裂症和情感障碍之间的关系，有课题组分析了82名精神分裂症患者，22名情感障碍患者和94名健康对照者，采用高效液相色谱检测Hcys含量，限制性片段长度多态性PCR研究Hcys代谢的关键酶MTHFR C677T多态性，发现，精神分裂症患者血浆Hcys含量较正常人高，线性回归分析表明MTHFR C677T多态性与Hcys含量相关。表明血浆中Hcys含量与精神分裂症密切相关［5］。遗传学研究表明，MTHFR基因的两个功能性单核苷酸多态性位点突变与精神分裂症密切相关［6］。

临床研究发现，一些先天性Hcys代谢异常所致的高半胱氨酸血症患者会出现一些类似精神分裂症的症状。为了研究疾病的状态与血浆中Hcys的关系，有课题组研究了精神分裂症患者疾病严重阶段以及经过抗精神分裂症治疗后的缓解期两个阶段中血浆Hcys的含量，发现在发病期Hcys较高，而在缓解期Hcys含量下降［7］。在精神分裂症的起病和加重过程中均发现血浆中高水平的同型半胱氨酸，而且与精神分裂症的亚型无关。Meta分析表明血浆中同型半胱氨酸增加5μM会使精神分裂症的患病风险增加70%［8］。有研究进一步证明给予促进Hcys代谢的药物如叶酸、维生素B6、B12等能显著改善精神症状。研究人员选取42例高半胱氨酸血症精神分裂症患者，将用复合维生素治疗的和用安慰剂治疗的两组进行对比，发现维生素治疗能降低血浆中同型半胱氨酸含量，患者的阳性症状和阴性症状得到显著改善。表明一部分高半胱氨酸血症精神分裂症患者的症状可以通过服用B族维生素得到改善［9］。这些研究结果从反面证明了Hcys代谢异常与精神分裂症关系密切。

2 Hcys代谢过程

Hcys是一种内源性氨基酸，包含一个游离的巯基。正常生理情况下参与甲硫氨酸和半胱氨酸的合成与分解，但本身不参与蛋白质的合成。甲硫氨酸在S－甲硫氨酸合成酶的催化下与ATP结合生成S－腺苷蛋氨酸，后者在甲基转移酶作用下生成S－腺苷同型半胱氨酸。S－腺苷同型半胱氨酸进一步水解生成Hcys和腺苷。一方面Hcys可以N5－甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合酶的催化作用下，以维生素B12作为辅酶，重新形成甲硫氨酸。另一方面，Hcys在胱硫醚－β合酶的催化下，在辅酶维生素B6的作用下，与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者能进一步生成半胱氨酸和α－酮丁酸。因此，甲硫氨酸的浓度、关键酶的活性以及一些辅助因子如叶酸等因素均能影响Hcys含量。S－腺苷甲硫氨酸是大脑内甲基供体，直接参与许多单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的合成与代谢。甲硫氨酸是S－腺苷甲硫氨酸的前体，血浆中高水平的Hcys必然通过甲硫氨酸代谢影响单胺类神经递质的功能。从理论上支持了血浆中高水平的Hcys与精神分裂症有关。

3 Hcys与精神分裂症发生的可能机制及早期诊断

正常人的血液中其含量较低，约为3－15μmol／L。人体血液中大约80%的Hcys以与蛋白结合的形式存在。Hcys过多引起的高半胱氨酸血症与很多疾病息息相关，包括心血管疾病、阿尔茨海默病、抑郁症以及肾脏疾病等。后来人们也发现它在许多精神分裂症患者体内也比较高［10－11］。Haidemenos及其同事发现慢性精神分裂症患者体内Hcys增多与其合成必不可少的叶酸、维生素B12没有关联［12］。但是也存在相反的报道。这种差异可能与精神分裂症的异质性有关。在大脑内，Hcys仅存在于星形胶质细胞［13］，是NMDA受体的激动剂［14］。低浓度的Hcys能导致突触小体发生脂质过氧化，且这种效应具有浓度依赖性。NMDA受体拮抗剂MK801能完全阻断Hcys所引起的脂质过氧化反应，但是常规的抗氧化剂N－乙酰半胱氨酸效果不明显。非特异性一氧化氮合酶抑制剂对Hcys引起的脂质过氧化反应要强于神经特异性的一氧化氮合酶抑制剂。以上表明，低浓度的Hcys引起的氧化损伤发生在神经末梢，这种神经毒性与NMDAR、一氧化氮合酶激活有关［15］。位于星形胶质细胞上的谷氨酸受体被激活后引起Hcys释放，这些Hcys与谷氨酸能神经元的NMDA受体结合，使该受体过度激活，导致Ca2＋大量内流，引发细胞内钙超载而造成细胞损伤［16］，进而导致中枢神经系统功能紊乱，从而出现思维、情感和认知等方面的改变，最终导致精神分裂症的发生。

尽管存在一些不同的报道，但是当前绝大多数研究均表明精神分裂症患者Hcys高于正常人，且血浆中高水平的Hcys与精神分裂症的阴性症状密切相关［17］。因此，在精神分裂症的诊断过程中，特别是对于一些症状不典型的患者，我们可以考虑结合血液中Hcys含量综合判断。而且，Hcys检测起来比较容易，根据试剂盒规定的操作流程，采用全自动生化分析仪就能测出其含量。价格低廉，也不会加重患者的经济负担。对于伴有高半胱氨酸血症的精神分裂症患者，可适当的考虑给患者补充叶酸和维生素B族，可能对于患者精神症状的缓解有一定的辅助作用。

当然，总所周知，Hcys从1932年被首次发现以来，已相继证实与多种疾病包括心血管病、阿尔茨海默病、帕金森病等有密切联系。表明血液中高水平的Hcys并不具有疾病特异性。血浆中Hcys增加可能由抽烟、肾功能障碍、缺乏运动以及营养不良等因素引起。但是血液中高水平的Hcys，应该能对精神科大夫对疾病的诊断有一定的指导意义。

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2014－03－18）

1007－4287（2014）12－2068－03

＊通讯作者