盐酸曲马多导致呼吸道痉挛的药学分析与临床处理

张文静，万思慧，王 卓，夏 阳，白 冲（.第二军医大学长海医院药学部，上海 004；.中国药科大学，江苏 南京0009；.第二军医大学长海医院呼吸内科，上海 004）

曲马多是一种弱效阿片受体激动剂，通过母体及其活性代谢物O-去甲基化代谢物（M1）激活阿片受体，以及抑制儿茶酚胺类神经递质（去甲肾上腺素和5-羟色胺）重摄取双重机制发挥协同镇痛作用。曲马多对μ受体的亲和力为吗啡的六千分之一，但其镇痛作用为吗啡的十分之一[1]。大量临床研究表明其镇痛效果明显、耐受性良好、呼吸系统不良反应症状少见，因此其应用范围和使用剂量不断扩大。本文报道1例气管腺样囊腺癌术后伴有乙肝的患者，长期服用盐酸曲马多，当剂量加至900 mg·d-1时出现气喘、气急症状入院治疗，临床药师对其进行药学监护，旨在为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，52岁，体质量59 kg，因气喘加重5个月，外院治疗无效，于2013年6月13日来我院进一步治疗。患者于2003年9月因“气管腺样囊腺癌”行“气管环切+对端吻合术”，术后行多次放疗。2013年1月患者开始出现气喘症状，2013年4月气喘症状较前明显加重，2013年4月28日因气喘、气短症状至当地医院就诊，PET-CT示：双肺及双侧胸膜多发结节；纵膈、右腋窝及中下腹区肠系膜多发淋巴结，考虑多发转移灶。既往有乙肝（小三阳）病史。患者自2011年10月开始口服盐酸曲马多缓释片每次100 mg，自觉疼痛症状难以缓解自行增加药物剂量，每两个月增加100 mg剂量，具体时间不详。2013年1月患者服用盐酸曲马多缓释片的日剂量已达到900 mg（每次450 mg，bid）。诊断：气管腺样囊腺癌术后多发转移。

2 主要治疗经过和药学监护

患者入院第2天上午行支气管镜检查，下午突发胸闷、气急，不能平卧，R 30次·min-1，HR 120次·min-1。给予呼吸机辅助通气治疗，症状缓解。临床药师建议停用或者减量盐酸曲马多缓释片，医生接受意见并停用该药品。第3天在呼吸机辅助通气下患者生命体征平稳。第4天凌晨2点再次突发胸闷、气急，气管镜下吸出血性痰液约30 mL，气急气喘症状好转。第5天凌晨3点患者因腹痛而觉醒，疼痛评分6分，加用芬太尼贴剂4.2 mg控制腹痛。第7天，自主呼吸，略有胸闷，P 90次·min-1，R 18次·min-1。第9天患者焦虑症状明显，神经内科医师会诊给予建议：考虑肿瘤晚期有可能侵犯神经，加用草酸艾司西酞普兰抗焦虑治疗，同时可提高阿片类药物镇痛效果，继续观察病情。患者症状逐渐好转，第16天将芬太尼贴剂的给药剂量调整为2.1 mg控制腹痛，患者未再出现气急、胸闷症状，继续观察，于入院第23天出院。

3 讨论

曲马多初始剂量为100 mg·d-1，当止痛效果不满意时剂量可增至每次150 mg或200 mg，每日2次。治疗癌痛时可考虑使用较大剂量，当给药剂量达到600 mg·d-1时若疼痛症状未能控制，应使用三线阿片类止痛药物。曲马多常规剂量服用后呼吸系统症状很少出现，超剂量（> 1000 mg·d-1）或者肝功能受损患者使用会出现呼吸系统症状，表现为气喘、气急以及呼吸抑制[2-3]症状，甚至危及患者生命。本文结合实际案例复习曲马多药理机制、药动学和不良反应特点，探讨超剂量使用曲马多存在的危害及其临床处理。

3.1 曲马多药理学机制及其不良反应处置

有文献[4-5]报道相关阿片受体亲和力和单胺类重摄取抑制常数值。曲马多是由（+）和（–）对映体组成的消旋混合物，其中（+）对映体主要激动μ受体和抑制5-HT再摄取而发挥镇痛作用，（–）对映体主要抑制去甲肾上腺素的摄取而增强其镇痛效果。（+）曲马多代谢物M1与μ受体的亲和力比其母体高300多倍，具有较强镇痛作用和阿片类副作用。有研究[6]表明吗啡及相关阿片类受体激动药大剂量使用具有激动平滑肌作用，黄德彬等[7]发现吗啡通过激动μ2受体来激活支气管平滑肌细胞膜的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）发生效应，收缩支气管平滑肌产生痉挛。本文患者在大剂量使用盐酸曲马多缓释片后，可能由于其代谢物M1激动μ2受体导致支气管平滑肌收缩产生痉挛作用而出现气喘、气急现象。出现相关症状时需要停用曲马多或减量，严重者给予纳洛酮静脉滴注，并加以辅助呼吸治疗。

3.2 曲马多在体内药代动力学特点

曲马多Ⅰ相代谢主要通过肝脏细胞色素P450（CYP2B6，CYP2D6和CYP3A4）代谢为M1等11种代谢物。曲马多Ⅱ相代谢主要在肾（约90%）进行葡醛酸结合反应和硫酸化反应代谢成23种水溶性成分排出体外[8]。M1在体内主要通过CYP2D6代谢，CYP2D6具有多种代谢表型[9]特点，主要包括：慢代谢型、中等代谢型、快代谢型和极快代谢型。有研究[10-11]表明曲马多在弱代谢者体内母体浓度显著高于快代谢者，M1浓度明显低于母体，镇痛效果也弱于快代谢者，可以看出曲马多发挥镇痛效果主要决定于其活性代谢物M1，同时也需警惕避免体内M1蓄积中毒。

曲马多及其活性代谢物M1在健康人体内半衰期约为7 h[12]，而在肝功能受损患者中半衰期平均延长2 ~ 3倍[13]。Ardakani等[12]给24名健康受试者（男女各半）服用50 mg曲马多，发现活性代谢物M1的浓度为母体浓度的32% ~ 35%。有研究[14]给104例志愿者口服50 mg曲马多，24 h内尿液原药及其活性代谢物M1分别为12%和15%。本案例患者有乙肝病史，代谢减慢，可能产生蓄积，实际发挥药效的剂量高于其给药剂量900 mg·d-1，气急等呼吸系统不良反应可能出现。面对肝功能受损患者，建议使用其他镇痛药物替代超剂量曲马多给药方案进行治疗。

3.3 呼吸困难分析

依据各药的阿片受体抑制常数值和药物（曲马多）代谢情况[4-5，12]以及癌症疼痛诊疗规范（2011年版）[15]，将患者入院前后阿片受体总量转换为吗啡肠外等效剂量值。

患者入院前至入院第1天，口服曲马多剂量为900 mg·d-1，等效吗啡肠外给药剂量为10.5 mg·d-1[12]，气急，R 24 次·min-1。入院第2天，口服曲马多剂量为450 mg·d-1，行支气管镜时持续泵入芬太尼0.505 mg·d-1，共计等效吗啡肠外给药剂量12.55 mg·d-1[4-5]，气急症状加重，R 30 次·min-1，在呼吸机辅助通气下R 14次·min-1。入院第3天怀疑患者气急症状与阿片类药物使用相关，停用阿片类药物，呼吸机辅助通气下R 14 次·min-1，第4天R 16 次·min-1。第5天患者主诉疼痛难以忍受，给予芬太尼贴剂（25 μg·h-1×24 h），氨酚羟考酮片（325 mg，鼻饲，q 12 h），共计等效吗啡肠外给药剂量13.3 mg·d-1[4-5]，其呼吸系统气急症状好转，第6天给予吸氧替代呼吸机辅助通气，第9天气急症状进一步好转，患者自主呼吸（R 18 次·min-1）。患者入院第16天减少芬太尼贴剂用量至12.5 μg·h-1×24 h，氨酚羟考酮片（325 mg，q 12 h），R 18次·min-1。

患者入院前后阿片类药物总剂量换算成吗啡肠外剂量，发现其呼吸系统症状与阿片类药物总剂量不存在相关性，患者入院后第2天气促加重，氧饱和度SaO260%，可能与曲马多合并芬太尼的药物相互作用有关，在辅助通气下呈现呼吸抑制症状，停用曲马多后呼吸抑制症状持续好转。慢性乙肝患者[16]体内CYP3A4含量低于正常人，CYP3A4是曲马多在体内主要代谢肝药酶之一，因此临床药师推断该患者出现呼吸系统症状可能与该患者有乙肝（小三阳），使其体内CYP3A4含量低从而导致盐酸曲马多在体内蓄积有关。

4 小结

曲马多与其他阿片类相比较具有以下优势，如恶心、呕吐、便秘、过度镇静及呼吸抑制等症状较少见，被广泛应用于中、重度急慢性疼痛的治疗。由于其疗效和安全性存在较大个体差异，特别是在大剂量使用、患者存在肝肾功能受损或合并用药情况复杂时，临床药师应加强对其常规剂量下不良反应的监测，并能及时正确地分析和采取处理措施。