抗高血压新药埃他卡林研究文献计量分析

梅和坤，王 睿，白 楠，梁蓓蓓，汶 柯，曹 江，唐铭婧，李 悦，郭育慧，王 瑾（.解放军总医院转化医学中心，北京 00853；.天津医科大学药学院，天津 300070）

高血压是多种心脑血管疾病的重要病因和危险因素，可影响重要脏器的结构和功能并可能导致器官的功能衰竭，新型抗高血压药物的研究一直是新药研究的热点。我国军事医学科学院毒物药物研究所首先开发研制的抗高血压创新药物——盐酸埃他卡林（iptakalim hydrochloride，Ipt）（注册化学药物1.1类），截止2012年7月已完成Ⅲ期临床研究[1]；该药为脂肪仲胺类钾离子通道开放剂[2]，结构为N-（1-甲基乙基）-2,3-二甲基-2-丁胺[3]。临床前动物实验研究表明，其可降低高血压状态下内皮素水平的病理性增高，对抗内皮素的缩血管效应，抑制内皮素和内皮素转化酶基因的表达[4]。其降压作用强、起效快、作用平稳、持续时间长、对心率的影响小、反复用药无明确耐药性；可逆转高血压心脏和血管重构[5]；且具有选择性抗高血压作用[6]；对神经元有保护作用，可治疗脑缺血性中风或其他神经元损伤的疾病[2]。体外实验研究证明：埃他卡林在整体、细胞、分子水平抑制人肺动脉环的收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖，是一个富有潜力的防治肺动脉高压的候选药物[7]。目前关于埃他卡林研究的文献报道越来越多，为了解其研究现状、热点和趋势，本文采取文献计量学方法，对医学数据库中埃他卡林研究文献进行统计分析，为今后对埃他卡林的深入研究和应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入全部有关埃他卡林的体外研究、动物研究、人体研究的论文、综述等。

排除新闻报道、信件等。

1.2 检索策略和方法

以题名或关键词中含有“埃他卡林”、“iptakalim”为检索字段，检索2001年1月 – 2013年1月中国知网、维普、PubMed、Embase四大数据库中埃他卡林相关文献。所得文献利用EndNote X5进行分类整理，结合人工检查和纠错，删除重复的文献。然后用Excel表建立评价数据库，录入数据后统计分析。

1.3 评价内容

分析中文和英文文献的年份分布、文献分类（论著、综述等）、作者、被引用的频次、发表刊物、研究机构等，然后对研究论著进行系统分析，总结埃他卡林研究的趋势、热点、现状。

2 结果

2.1 埃他卡林文献检索总体情况

维普数据库、中国知网、PudMed、Embase检出埃他卡林文献分别为95篇、380篇、62篇、108篇。4个数据库导入EndNote X5，经系统自动去重结合人工检查和纠错后得273篇文献。

2.2 各年份埃他卡林文献发表数量变化

从2001年1月至2013年1月份，每年发表埃他卡林的文章数量波动很大。2003 – 2007年间，对埃他卡林的研究进入一个热潮，主要为临床试验前的基础研究。2007 – 2013年间，研究埃他卡林的文献数量呈下降的趋势。研究[8]显示：盐酸埃他卡林可以防治野百合碱诱导的肺动脉高压及右心衰竭作用，可能与其抑制一氧化碳、内皮素-1、B型钠尿肽的增加有关，因此埃他卡林可能可以用于治疗肺动脉高压。具体的文献年份分布情况见图1。

图1 埃他卡林文献发表年份分布图Fig 1 Year distribution of iptakalim articles published in literature

2.3 埃他卡林文献发表的作者、期刊、语言、研文机构分析

发表文献数目最多的前5位作者依次是：汪海（83篇）、龙 超良（31篇）、王 鸿（26篇）、解卫平（25篇）、崔文玉（22篇）。

收录埃他卡林文献最多的期刊为《中国药理学通报》共40篇；其他依次为《中国临床药理学与治疗学杂志》19篇；《Acta Pharmacologica Sinica》6篇；《Cardiovascular Research》5篇；《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》5篇。

对收录埃他卡林文献语言进行统计分析，英文共108篇（39.6%），中文共165篇（60.4%）。

发表埃他卡林文献最多的是军事医学科学院毒物药物研究所，共82篇；其他依次是南京医科大学，50篇；南京医科大学第一附属医院，22篇；解放军总医院，18篇。

2.4 埃他卡林文献被引频次数分析

被引频次数最多的文献是介绍新型抗高血压药物盐酸埃他卡林的药理特性，并探讨其降压作用的分子机制[9]。被引频次数第二位的文献是介绍盐酸埃他卡林治疗脑缺血性中风的机制，并得出其对神经元有保护作用，且可以治疗中风和其他神经元损伤性疾病[2]。

2.5 埃他卡林文献类型和论著研究内容分析

在中国知网、维普、PubMed和Emase四个数据库检出的无重复文献273篇中，论著有266篇，占总文献量的97.4%，综述7篇占2.6%。在266篇论著中体外实验文章有71篇（26.7%），动物实验文章有189篇（71.1%），人体试验文章有6篇（2.2%）。动物实验文章所占比例较大，说明关于埃他卡林的基础研究比较成熟，而人体试验性文章所占的比例较小，系因新药埃他卡林的临床试验研究目前正在进行中，结果尚未完全发表。

在273篇文献中涉及机制的研究有24篇，其中关于埃他卡林对肺动脉高压、心脏重构的影响以及药理学机制的研究有7篇，结果显示，在野百合碱诱导的肺动脉高压模型中，新型钾通道开放剂埃他卡林可以显著降低右心室压力、右心指数，升高心率和平均动脉压，抑制一氧化氮、内皮素-1、脑钠肽和肿瘤坏死因子病理性释放，改善右心室和肺组织的病理改变，表明埃他卡林对动脉型肺动脉高压及右心衰竭具有防治作用，其机制是埃他卡林通过刺激舒血管物质一氧化氮的释放，抑制缩血管物质内皮素的分泌，恢复内皮细胞的正常功能，可抑制低密度脂蛋白、同型半胱氨酸和高糖诱导的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）mRNA表达上调，防治压力超负荷大鼠心肌肥大和心力衰竭，逆转低氧诱导的大鼠肺动脉血管重构[10-12]；关于埃他卡林对神经的保护作用及机制的研究有6篇，结果表明：1）盐酸埃他卡林具有神经元保护作用，可对抗谷氨酸兴奋性毒性和缺氧导致的神经元损伤。2）盐酸埃他卡林神经元保护作用的主要药理学机制为激活神经元 ATP敏感性钾通道，进而抑制谷氨酸递质系统的兴奋性毒性作用。3）盐酸埃他卡林对抗缺氧导致神经元凋亡，与其调节BC12的表达有关，它可逆转缺氧导致神经元BC12表达降低。4）盐酸埃他卡林对脑神经元ATP敏感性钾通道的激活作用具有选择性，它不影响钠通道和钙通道的功能。5）盐酸埃他卡林对抗谷氨酸递质系统的兴奋性毒性作用与其激活ATP敏感性钾通道相关，其药理学特征为抑制谷氨酸的释放，促进谷氨酸重摄取，阻断谷氨酸受体功能，进而抑制脑神经元谷氨酸的兴奋性突触传递，从而产生对抗兴奋性神经毒性作用[13-15]。

埃他卡林对肺动脉高压影响的研究文献有16篇，结果显示：埃他卡林可以降低慢性、低氧性或缺氧性肺动脉高压，是一个潜在的治疗肺动脉高压的新型药物[16-17]。

3 讨论

3.1 检索范围及途径

从数据库收录内容看，中国知网、PubMed数据库均是收录时间长、收录范围广、收录期刊多的综合性书目型数据库，是文献研究首选的原始研究文献数据库，可分别代表国内外文献大致的分布规律和趋势。而中国知网、维普数据库是我国代表性的数据库，它们是收录期刊最多、专业文献量最大的中文期刊数据库；Embase收录药物方面的文献量大，占40%左右。

3.2 埃他卡林的研究趋势与现状

由于埃他卡林是军事医学科学院自主研发的化合物，因此目前国外还没有关于埃他卡林的研究。

国内对埃他卡林的基础研究已经基本成熟，2012年7月已完成Ⅲ期临床研究。但关于埃他卡林的临床试验研究的文献只有6篇，其中4篇文章都是关于研究中国健康志愿者单次口服盐酸埃他卡林片安全性、耐受性及药代动力学[3，18-20]，在试验过程中未见严重不良事件，也未见可能与药物有关的临床不良反应，当给药剂量为25 mg时，受试者的耐受性仍较好，安全较高[19]，并且其药代动力学研究显示，单次口服5 ~ 25 mg的埃他卡林片，药代动力学与给药剂量呈正比[20]。文献[21]采用LC-MS/MS法测定人体内埃他卡林的血药浓度；文献[22]研究埃他卡林对缺氧性肺动脉高压（HPH）患者自由基代谢的影响。

综上所述，埃他卡林的基础研究已比较成熟，由于其临床试验在持续进行中，该药临床研究将越来越广泛，目前开展的有药理机制研究及关于肺动脉高压的临床研究，因此随着临床试验的不断深入，对埃他卡林的研究会越来越多。