恩曲他滨与替诺福韦的专利保护现状与市场应用前景分析

王芳菲，耿胜燕，何梅孜，陈红霞（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100096）

艾滋病（获得性免疫缺陷综合征，AIDS）是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的传染性疾病。首例AIDS患者于1981年6月被确诊以来，AIDS病毒流行于全球，严重威胁着人类的健康。临床上常用的抗HIV药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、免疫调节药物、抗HIV“鸡尾酒疗法”复方制剂、抗HIV疫苗和抗HIV中药八类药物。其中大部分一线临床药物由大型跨国公司研发，由于其对药物专利的垄断，导致药物上市后价格昂贵，在临床使用过程中，给患者带来了沉重的经济负担。

在医药领域，科技的发展带来药品研发突飞猛进的同时，知识产权也在进行着快速的全球化过程，其最具代表性的就是TRIPs协定的出台和通过，要求WTO各成员国无论是发达国家还是发展中国家都必须履行遵守医药品制造以及销售过程中赋予的专利权义务。随之而来的是药品销售的市场垄断和高昂的药品价格，给包括中国在内的许多发展中国家基本医疗的实施带来了巨大的障碍。以吉利德公司的两个抗HIV药物——恩曲他滨和替诺福韦为例，恩曲他滨每盒市场售价在300元以上，但是从原料药开始依照恩曲他滨的合成路线制备，每盒成本不超过20元。国内销售的替诺福韦（300 mg/片×30片）每盒的售价为1604元，照此推算替诺福韦每千克价格为17.8万元，实际上替诺福韦原料药的价格每千克不超过1500元，其中蕴含巨大的利润空间。由于创新药品的开发需要相当长的时间，一般需要15 ~ 17年，并且成功率很低，从创新药物阶段到发现引导化合物成功率只有六千分之一，而开发出引导化合物后经过临床前、临床阶段最终能够走向制造及销售的成功率为五分之一，这期间需要庞大的研究开发费用[1]。如果没有专利保护制度的支持，原研药物的开发必将受到严重的阻碍。因此，如何在支持专利保护的同时，突破专利壁垒，寻求专利保护与市场价格之间的平衡，始终是研究机构和企业需要面对的重要课题。

笔者通过检索中国专利检索系统文摘数据库（CPRSABS），对1992 – 2013年间两个抗HIV临床治疗一线用药——恩曲他滨、替诺福韦在中国的专利保护情况进行分析，旨在为中国企业和研究机构在相关药物的研发思路、专利保护与市场应用方面提供建议，以期突破恩曲他滨和替诺福韦的专利壁垒，为临床应用带来更广阔的空间。

1 恩曲他滨

1.1 恩曲他滨的药理作用和临床应用

恩曲他滨是一种合成的5位氟取代胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物，在体内被细胞酶磷酸化成为恩曲他滨-5'-三磷酸酯，不仅能够与HIV-1逆转录酶的天然底物脱氧胞苷-5'-三磷酸酯竞争抑制HIV-l逆转录酶的活性，还能嵌入到新生病毒DNA，导致DNA链的终止。恩曲他滨-5'-三磷酸酯还是哺乳动物DNA多聚酶和线粒体DNA多聚酶的弱抑制剂。在抗艾滋病一线临床用药中，恩曲他滨是与拉米夫定具有同等地位，并且可以互换使用的药物[2]。

目前获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市的恩曲他滨生产厂家共两家，分别是四川百利药业有限责任公司和河北医科大学制药厂，其中四川百利药业有限责任公司生产恩曲他滨原料药和恩曲他滨胶囊（新罗舒）。河北医科大学制药厂生产恩曲他滨原料药和恩曲他滨胶囊、片剂（惠尔丁）。

1.2 专利申请和授权情况分析

中国涉及恩曲他滨的专利和专利申请共58件，授权33件。其中，国外申请45件，授权29件，国内申请13件，授权4件。恩曲他滨最主要的申请人是美国埃默里大学、吉利德公司和加拿大生物化学公司，上述3家的申请量之和占恩曲他滨在中国申请总量的53%。

1.3 主要授权专利分析

恩曲他滨最早公开于美国的《有机化学期刊》，由埃默里大学最先发表其结构及抗病毒活性[3]。随后埃默里大学分别于1992年和1994年对恩曲他滨化合物（FTC）（WO9214743A2）及其制备方法（WO9409793A1）提交了专利申请，并于1996年授权加拿大三角药物公司，后者于2003年将使用权转让给吉利德公司，最终由吉利德公司完成研发，于2003年7月获美国FDA批准上市（Emtriva）。

恩曲他滨在中国的专利和专利申请中，没有对药物活性化合物本身进行保护，埃默里大学的3种恩曲他滨的合成方法专利（ZL92101981.5）是恩曲他滨在中国的首个专利。他的3个分案申请，有2个保护拆分恩曲他滨外消旋体的方法，另1个保护恩曲他滨的制备方法，上述专利已于2012年5月16日到期。埃默里大学的另一项专利涉及恩曲他滨和药学上可接受载体的药物组合物（ZL93120708.8），是恩曲他滨在中国保护范围最宽、影响最大的专利。该专利的2个分案申请保护的是恩曲他滨与其他活性成分的药物组合物和恩曲他滨的制药用途，上述专利权已于2012年12月26日终止。三角药物公司和埃默里大学的专利（ZL99809992.9）保护恩曲他滨的一种制备方法。埃默里大学和佐治亚大学研究基金会的专利（ZL200380105479.5）保护恩曲他滨在制备抗HIV药物中的用途。三角药物公司和雅培制药有限公司的专利（ZL02808285.0）保护（–）-顺-恩曲他滨的多晶型化合物，其3个分案申请（CN201210146877.2、CN201210146880.4、CN201210146874.9，吉利德公司和雅培制药有限公司联合提出）目前在审查过程中。在上述专利网络的基础上，惠尔康基金会集团公司获得了恩曲他滨光学活性化合物中间体的制备方法（ZL96193016.0和ZL200710001872.X）的专利权。国内企业济南久创化学有限责任公司获得了恩曲他滨适合工业化的生产方法（ZL200410023745.6）的专利权；江苏科本医药化学有限公司和杭州科本药业有限公司共同获得恩曲他滨中间体合成方法（ZL200810120832.1）的专利权；沧州那瑞化学科技有限公司获得了恩曲他滨分离纯化方法（ZL200910070765.1）的专利权。

2 替诺福韦

2.1 替诺福韦的药理作用和临床应用

替诺福韦又名泰诺福韦，临床上主要使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，商品名Viread，是一种逆转录酶抑制剂[4]。作为治疗HIV和HBV的药品，替诺福韦于2001年10月26日获得美国FDA批准上市。目前获得CFDA批准替诺福韦生产厂家国内仅安徽贝克联合制药有限公司一家，生产富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药，替诺福韦在中国其他产品的生产和销售均被吉利德公司垄断。

2.2 专利申请和授权情况分析

中国有关替诺福韦的专利申请共44件，国内申请20件，授权8件。美国申请20件，授权14件，其他还有3件爱尔兰专利和专利申请以及1件荷兰专利申请。与恩曲他滨的情况相似，吉利德公司掌握了替诺福韦的所有核心专利，其在中国的申请有10件，9件得到授权。

2.3 主要授权专利分析

替诺福韦的最早专利申请（WO9403467A2）请求保护药物活性化合物替诺福韦（PMPA）没有进入中国。替诺福韦在中国的首个授权专利（ZL97197460.8）保护替诺福韦的膦酸酯衍生物，替诺福韦二吡呋酯。另一专利（ZL98807435.4）保护替诺福韦的膦酸单酯或膦酸二酯与富马酸的复合物或盐，从属权利要求2保护富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir disproxil fumarate），即目前上市的替诺福韦药物韦瑞德（Viread）。该专利的分案（ZL200410046290.X，ZL200510099916.8，ZL200710196265.3）分别保护制备替诺福韦的原料组合物和替诺福韦的分离纯化方法。此后，吉利德公司又采用结构改造的方式进一步对PMPA进行衍生和优化，将PMPA的磷原子上两个羟基分别进行酯化和酰胺化，使其中一个与游离羧基被酯化的天然单氨基酸连接，得到混合的PMPA酯-酰胺化物的专利权（ZL0181316.1及分案ZL200410097845.3）。此外，吉利德公司还获得了以替诺福韦作为活性成分的阴道用药物凝胶剂（ZL200580023210.1）的专利权。

国内专利权人关于替诺福韦的专利主要包括替诺福韦的酯化衍生物或缀合物，替诺福韦或其前药替诺福韦酯的制备方法以及替诺福韦酯的新晶型，详见表1。

表1 国内专利权人关于替诺福韦的专利保护Tab 1 Domestic proprietors' patents for tenofovir

3 恩曲他滨和替诺福韦药物组合物专利

除了对于恩曲他滨和替诺福韦的基础专利占有垄断地位外，吉利德公司还拥有一系列恩曲他滨和替诺福韦的药物组合物专利。例如，保护恩曲他滨和替诺福韦富马酸盐在制备治疗HIV药物中用途的专利（ZL200480002190.5），该组合物已经作为药物上市，并进入中国市场，商品名特鲁瓦达（Truvada）。保护包含恩曲他滨、替诺福韦富马酸盐和依法韦仑三者的药物制剂的专利（ZL200680026866.3，吉利德公司和百时美施贵宝是联合专利权人），已经作为药物上市，商品名Atripla。保护包含恩曲他滨和替诺福韦富马酸酯的双层片剂的专利（ZL201080006646.0）。泰博特克药品有限公司保护利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦富马酸酯三者组成的药物组合物制剂的专利（ZL200480025426.7），也已经作为药品上市，商品名complera。此外，包括吉利德公司在内的许多申请人或专利权人在保护其他药物活性化合物的同时，都在其从属权利要求中写入其与恩曲他滨、替诺福韦等的药物组合物权利要求。以上的授权专利共同构成了恩曲他滨和替诺福韦在中国的专利保护网络（见图1）。

图1 恩曲他滨和替诺福韦的专利保护网络Fig 1 Patent nets of emtricitabine and tenofovir

4 保护策略与市场前景分析

吉利德公司构建的恩曲他滨和替诺福韦专利保护网络中，恩曲他滨一系列关于制备方法的早期专利均已于2012年到期。替诺福韦酯的专利（ZL97197460.8）和替诺福韦酯富马酸盐的专利（ZL98807435.4）也将分别于2017年和2018年到期，面对专利悬崖的威胁，并且其核心专利的有效性也在全球范围内受到广泛的质疑。在中国，据《每日经济新闻报道》奥瑞特公司认为“吉利德专利本身有很大的缺陷，其核心的活性成分PMPA为早先已知公开的抗病毒母核，吉利德公司只是外加了一些辅助吸收的成分，不足以得到专利保护”。目前专利复审委员会已经判定吉利德专利无效，吉利德公司提出上诉。

此外，由于恩曲他滨和替诺福韦化合物本身在中国都没有获得专利保护，因此在充分掌握现有技术的情况下，可以通过衍生化手段，寻求生物利用度更高、毒副作用更小的药物衍生物，是突破授权化合物的专利壁垒，打破国外制药企业市场垄断的有效手段。例如，中国医学科学院医药生物技术研究所获得了替诺福韦烷氧基烷基磷酸单酯前药的专利保护；洛阳聚慧投资股份有限公司获得了替诺福韦酯-氨基酸衍生物的专利保护。除常规的衍生化以外，靶向性等特殊设计的目标衍生物、缀合物前药也是一个值得研究的方向[5]，如：江苏正大天晴药业股份有限公司的替诺福韦的聚乙二醇化缀合物；华林、张扬、李明成的替诺福韦酯与温度敏感型或pH敏感型智能聚合物的结合物都获得了专利保护。此外，药物新晶型[6]、新剂型以及联合其他抗HIV药物或抗HIV中药[7]的药物组合物都是获取自主知识产权的重要手段。

综上所述，通过对恩曲他滨、替诺福韦在中国专利保护情况的分析和研究，建议中国企业可以在现有专利制度框架内，既合理的仿制，又避免专利侵权，突破专利壁垒，同时积极创新，获取自主知识产权，在自身获得更广阔市场前景的同时，形成充分市场竞争，降低抗艾滋病药物的市场价格，给艾滋病患者临床治疗的选择用药带来福音。