伏隔核对情感的调节研究进展

赵增霞综述，易 黎 审校

随着神经环路研究的进一步深入，“伏隔核”这一结构和功能越来越被人们所认识。它是基底节的一个亚结构，在神经环路的调控方面起着重要的作用。特别是在奖赏及成瘾行为环路的大量研究中，伏隔核的重要性已被人们所认可。近几年来，神经精神病学领域的学者们将对伏隔核的研究逐渐转移至对情感及认知行为方面的调控。以下是对伏隔核在各种行为学方面研究的总结，并着重对情感环路调节的分子机制进行了详细阐述。

1 概述

1.1 细胞类型 在尾状核的头部和壳核的前面，有一个基底节的重要结构，称之为伏隔核(nucleus accumbens，NAc)。在组织学上，伏隔核由多种不同类型的神经元构成［1］。中型多棘神经元(medium-sized densely spiny neurons，MSNs)是其中被发现的最重要的一类神经元，约占该部分区域总神经元数量的95%。根据这一类神经元所表达的神经递质的不同，MSN 又包括含有D1 受体的MSNs(D1-MSNs)和含有D2 受体的MSNs(D2-MSNs)这两种细胞亚型，它们均属于一种γ 能输出神经元或神经突起。另外一种存在于伏隔核中的神经元为乙酰胆碱能中间神经元，它在伏隔核中所占比例不到1%，是其中形态最大的神经元。乙酰胆碱能神经元通过乙酰胆碱受体投射于MSNs。另外还有3 种γ 能中间神经元类型:白蛋白型中间神经元(这类神经元可以表达白蛋白)、神经肽Y 型中间神经元(表达神经肽Y、生长抑素、一氧化氮合酶等)和钙结合蛋白型中间神经元(可以表达钙结合蛋白)。

1.2 输入和输出 伏隔核在不同的神经调控环路中起着至关重要的作用，尤其是对“边缘系统”来说。其输出神经元MSNs 主要通过两种途径将轴突投射到苍白球，即直接通路和间接通路。伏隔核是基底节主要的信息输入区域。不同脑区可以通过不同的神经递质将兴奋性或抑制性信息传入。兴奋性神经递质谷氨酸，由前额皮层、海马、下丘脑及杏仁核释放，并使MSNs 产生兴奋信号。伏隔核还可以接受由中缝核(主要由5-羟色胺能神经元构成)释放的5-羟色胺的输入，而其所产生的作用则依赖于它所结合的受体种类，即与D1-MSN结合产生兴奋性作用，与D2-MSN 结合产生抑制性作用。

2 伏隔核所调控的行为及其机制

2.1 奖赏及成瘾 奖赏是一种可以使动物产生愉悦感的积极刺激，而奖赏系统最初是由James Olds and Peter Milner 提出的［2］。他们研究发现，在斯金纳箱中，大鼠更倾向于长时间频繁刺激某些特定脑区。随着相关领域研究的发展，人们发现了两种奖赏环路，即中脑边缘通路和中脑皮层通路。中脑边缘环路是调控奖赏的主要结构之一。腹侧被盖区输出纤维通过释放多巴胺类神经递质，经过前脑内侧束，选择性作用于D1 或D2 受体，并将信息传达至伏隔核。然而中脑皮层环路则是4 种多巴胺能通路中的另一种环路。这一环路通过将信息从腹侧被盖区传达至大脑皮质，来调控情感和认知功能。成瘾是由于大脑奖赏、动机、记忆功能及相关机制异常所致的一种生物-心理-社会-精神方面的疾病［3］。与成瘾相关的神经结构是外部杏仁核，其主要是由中央内侧杏仁核、伏隔核和终纹组成。所以腹侧被盖区及伏隔核在成瘾的调控中起着核心的作用。

2.2 情感 在神经科学领域，一种特定类型的神经元的激活或抑制均可以产生一种特定的情感。情感是一个通用术语，在心理学上，它是主要包括恐惧、焦虑、愤怒和攻击行为。然而情感还与认知有着密切的联系，严格意义上说，认知应该属于情感的一个很重要的方面。我们在下面的内容中将主要讲述到情感的发展、情感相关脑区及情感调控环路。早在1878 年，人类学家Broca 发表文章中就已经提出了“边缘叶”这一名词。他所界定的这一新结构只是包括胼胝体和海马这两个结构［4］。情感的解剖学基础“Papez 环路”最初由James Papez 提出的［5］。之后，MacLean 陈述了一个更广泛的“边缘系统”的概念，主要包括海马、扣带回、杏仁核、前丘脑和纹状体。随着生物科学技术的进步，边缘系统内部结构之间的联系越来越明朗［6］，比如:海马和前额皮质在抑郁的发展及演变过程中起着至关重要的作用。然而，在研究神经阻滞剂时，有科学家发现多巴胺能通路对抑郁样行为的调节过程具有重要的影响［7］。随后，相关领域专家们逐渐将注意力转移至多巴胺能环路，尤其是伏隔核这个部位的多巴胺能调节方面。正如之前所述，伏隔核可以调节成瘾及奖赏行为，尤其是本能行为(比如食物和性)，而伏隔核对情感的调节作用研究则是一个新的视角，它引起了一股新的研究热潮。伏隔核局部的破坏会引起过量饮食，这与区域性的D1-多巴胺受体的信号传导有关。相反，D1 和D2 多巴胺受体信号的共同刺激对恐惧的形成是必不可少的［8］。功能性的核磁共振成像中的血流动力学提示:伏隔核的功能状态随着焦虑的积极或消极逃避而改变［9］。强迫游泳性抑郁、快感缺乏及焦虑均属于厌恶刺激。最近研究表明，社会厌恶可能由伏隔核的多巴胺和乙酰胆碱能系统调控，这一现象将被伏隔核-腹侧被盖区这一正反馈通路所加强［10］。此外，伏隔核还参与调节获得性及社会打击行为。

3 伏隔核调控情感的分子机制

随着情感相关研究的发展，对伏隔核调控情感的分子层面的研究是必要的。这些与情感相关的分子研究对临床诊断和检测有很大帮助。下面是相关分子及其作用的描述。

3.1 ΔFosB 转录因子 ΔFosB 是FosB(早老基因fosB的转录蛋白)的一种截断形式，它具有二聚体化及DNA 结合活性。与完整的FosB 相比，这一突变体丢失了形成有效激活蛋白(AP-1)的能力。通过免疫组化方法，研究者发现，慢性反复刺激S-D 大鼠后，在大鼠脑组织伏隔核中可见大量ΔFosB 存在。这些被诱导的ΔFosB 不能与胶质细胞中存在的特异性抗原GFAP 相匹配，却可以和各种不同神经元细胞的标记物相匹配。由此得出结论:慢性应激刺激可以诱导伏隔核多种神经元细胞中ΔFosB 的产生［11］。而ΔFosB 的增加在抵抗抑郁及相关负面情绪中是必不可少的。具体的机制如下。通过双转基因小鼠的研究，Peakman 等进一步证实了伏隔核中ΔFosB 的增加可以提高AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑)谷氨酸受体亚单位GluR2 的水平［12］。在伏隔核中，转录因子ΔFosB 可以和GluR2 基因的启动子相结合，促进GluR2 的转录与翻译。而细胞膜中GluR2 的存在可以影响钙离子细胞膜的通透性及内向整合电流的水平［13］，从而改变细胞的存在状态。在宏观上则表现为应对慢性应激反应的行为，如“社会逃避”行为。

3.2 acH3K14 真核细胞染色体的基本单位是核小体，而组蛋白是组成核小体结构必不可少的成分，其结构的改变会直接影响染色体的结构，从而影响某些蛋白的转录与翻译过程。组成核小体的组蛋白包括H2A、H2B、H3、H4 这4 种，其中H3 组蛋白的主要功能是细胞程序和基因的选择性表达［14］。曾有研究发现慢性可卡因接触可以诱导纹状体中H3 蛋白的高度乙酰化［15］，相反，急性可卡因暴漏可以诱导H4 组蛋白的改变。抗抑郁药物对染色体的重塑作用的发现也促进了不同脑区中情感与乙酰化组蛋白之间的相互关系的相关研究［16］。在14 号位赖氨酸乙酰化组蛋白H3(acH3K14)是与伏隔核调控情感机制中密切相关的一种亚型。乙酰转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)是控制acH3K14 水平的两种影响因素［15］。所以科学家们更倾向于使用组氨酸脱乙酰化酶阻断剂注射于特定的脑区来观察这一因素对情感和长期记忆的作用［17］。Covington 等人发现，在社会击败应激小鼠中，乙酰化的H3 首先会大幅度的增加，然后持续2 w 以上出现小幅度持续性增加。

3.3 活化状态的BDNF 脑源性神经营养因子(BDNF)，是生物自身产生的神经营养物质的一种，其余的相类似的比如神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养素-4(NT-4)。BDNF 存在于大脑和外周，是神经存活的必须物质。这种神经营养因子通过两种膜受体TrKB and LNGFR 来发挥生物学效应［18］。Grimm 推断:腹侧被盖区(VTA)、伏隔核和杏仁核中BDNF 的增加在可卡因药物暴露的应对中起着至关重要的作用［19］。大量研究证实伏隔核中，由BDNF 诱导的D3 多巴胺受体表达水平与成瘾行为密切相关［20］。光刺激伏隔核可以逆转BDNF 对吗啡奖赏的抑制作用［21］。临床研究也提示BDNF 水平的降低有助于抑郁症患者的治疗。通过对局部脑区bdnf 基因删除技术和AAv病毒注射等慢性抗抑郁症治疗，Berton 证实了BDNF 是小鼠经验依赖性社会厌恶形成的必备条件。

3.4 IκKB κB 激酶抑制剂(IκK)是一种参与感染及免疫反应的酶复合物。而IκKB 是IκB 蛋白介导的磷酸化的一种重要的亚单位。核转录因子κB(NF-κB)通常是与κB 激酶抑制剂相结合，核转录因子κB 的活化形式可以调控大量基因的表达［22］。研究证明，与正常的C57 小鼠相比，P50 和不完善的NF-κB 转录复合转基因小鼠表现的更焦虑。所以推测IκK 通过改变上游NF-κB 家族，从而影响相关基因的表达。IκK 通过诱导薄脊柱的形成来调节情感，尤其是社会击败应激。IκK 活性的增加可以活化许多下游通路，如:胰岛素、神经营养信号转导通路。

4 展望

在神经科学领域，科学家们早期通过使用相关的阻断剂或者激动剂来研究特定类型神经元的作用。这种方法存在很多弊端，比如:这些药物作用的具体细胞类型、药物浓度和体积的控制等。后期光遗传学技术被发现和完善以后，精细的神经环路研究有了无限的发展空间。光遗传学促进了行为神经科学的研究。借助于此项技术，不同脑区神经元的特殊细胞亚型逐渐被人们认识，行为学调控机制如成瘾、奖赏及情感等也逐渐完善。相关神经环路研究的完善给临床神经精神科提供了强大的理论支撑。

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