症状性大脑中动脉狭窄程度与卒中再发的Meta 分析

兰 晶，曹云鹏

大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)狭窄是急性卒中常见的血管损伤［1，2］。MCA 狭窄分为症状性和无症状性，症状性MCA 狭窄是指短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中的患者，症状表现及影像学表现定位在MCA 支配区域，且影像学显示MCA 狭窄。症状性MCA 狭窄的卒中再发率较高，症状性MCA 狭窄程度与卒中再发是否相关既往有过多项研究，但研究结果争议较大［2～9］。因为MCA 狭窄程度与卒中再发的相关性对症状性MCA 狭窄的二级预防有意义，所以本研究采用Meta 分析方法，评价症状性MCA 狭窄程度与卒中再发是否相关。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准 纳入标准:(1)1970 年～2013 年国内外公开发表的有关症状性MCA 狭窄与卒中再发的研究文献;(2)研究对象为TIA 或缺血性卒中的患者，且有TIA 或卒中的临床表现或影像学证据;(3)入组患者均经影像学检查(TCD、MRA 或CTA)证实有MCA 狭窄;(4)研究对MCA 狭窄程度进行分组，并具体描述了分组依据;(5)研究以卒中再发作为预后指标之一;(6)研究类型为病例对照研究或队列研究;(7)中位随访时间不少于6 个月。排除标准:(1)样本量过小，病例数少于10 例;(2)无原始数据或无法查到原文的文献;(3)研究对象同时伴有颅外动脉或除MCA 以外的其他颅内动脉的狭窄;(4)研究对象为无症状性MCA 狭窄。

1.2 检索策略 数据库:英文文献检索选择Medline、Emabse 和Cochrane Library 数据库;中文文献检索选择万方数据库、维普中文期刊数据库、中国期刊全文库、中国引文数据库(中国知网、清华同方数据库)。文献年限及语言:1970 年～2013 年的中文及英文文献全文。关键词的选择:中文关键词包括:颅内动脉、大脑中动脉、狭窄、卒中、预后。检索时采用“颅内动脉or 大脑中动脉”and“狭窄”and“卒中or 再发or 预后”。英文关键词包括:intracranial artery、middle cerebral artery、stenosis、stroke、recur、stenosis，采用的关键词之间的关系同中文检索。其他:除了通过以上关键词检索外，从已检出文献的参考文献中检索相关文献，防止文献的遗漏。若检出文献只有摘要或研究资料数据不全，则通过邮件向文献通讯作者索取全文以及相关数据资料。

1.3 资料提取 患者数据由2 名独立的研究员从符合纳入标准的研究中提取，这些数据包括患者的一般情况、MCA 狭窄程度的分组、各组研究对象的总数及随访期间卒中再发的数量，有争议的数据由第3 位独立的研究员进行提取。

1.4 文献质量评价 应用Newcastle-Ottawa 量表［10］进行文献质量评价，评价项目主要包括对象选择、可比性、结局或暴露3 个项目，纳入≥7 分的研究。

1.5 统计分析 数据的分析应用Review Manager 5.2 软件。采用Cochrane q 检验评价各个研究结果的异质性，P≥0.1 表示各研究间无统计学异质性;P＜0.1 表示研究间存在异质性。若无异质性则采用固定效应模型分析，若存在异质性则采用随机效应模型。提取数据均为二分类变量资料，采用Mantel-Haenszel法进行分析，采用比值比(OR)为效应指标进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出256 篇文献，按照纳入与排除标准逐层筛选后，最终纳入6 篇文献。纳入研究的基本特征和质量评价(见表1)。

表1 纳入研究的基本特征和质量评价

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 中度狭窄组和重度狭窄组卒中再发率比较 6 篇文献均对中度狭窄组和重度狭窄组的卒中再发率进行了研究，纳入研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示重度狭窄组的卒中再发率高于中度狭窄组［MD=0.46，95%CI(0.25，0.82)，P=0.009］。

2.2.2 重度狭窄组和闭塞组卒中再发率比较4 篇文献对重度狭窄组和闭塞组的卒中再发率进行了研究，纳入研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.64)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示重度狭窄组的卒中再发率高于闭塞组［MD=2.02，95%CI(0.86，4.74)，P=0.10］。

2.2.3 中度狭窄组和闭塞组卒中再发率比较4 篇文献对中度狭窄组和闭塞组的卒中再发率进行了研究，纳入研究结果间无统计学异质性(I2=0%，P=0.58)，采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示中度狭窄组与闭塞组的卒中再发率无显著差异［MD=0.97，95%CI(0.44，2.14)，P=0.94］。

3 讨论

MCA 狭窄可分为症状性和无症状性MCA 狭窄。症状性MCA 狭窄指影像学显示MCA 管腔狭窄，且临床表现及影像学定位在MCA 支配区域的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中。没有MCA 支配区域的TIA 或缺血性卒中的表现，仅有MCA 管腔狭窄的患者称为无症状性MCA 狭窄。

目前认为症状性MCA 狭窄的恶性度较无症状性MCA 狭窄高。一方面，无症状性MCA 狭窄的卒中发生率较小［11，12］;而症状性MCA 狭窄的卒中再发率较高［2，3，13］。研究表明症状性MCA 狭窄的缺血事件发生率约为无症状性MCA 狭窄患者的4 倍，甚至高于症状性颈外动脉狭窄［14］，考虑这是由于形成MCA 狭窄的斑块不同所致。症状性MCA 狭窄较无症状性MCA 狭窄来说，粥样硬化斑块的脂质区增多，新生血管及血栓形成较多［15］。高分辨率MRI同样表明两者斑块的影像学表现不同［16，17］，症状性MCA 狭窄检测到的斑块内出血及斑块表面不规则更常见，所形成的MCA 狭窄程度较大。另一方面，症状性MCA 狭窄程度较无症状性狭窄更易进展［18］，因为进展性MCA 狭窄是卒中发生的独立影响因素［3］，所以认为症状性MCA 狭窄的卒中再发风险大。卒中再发指既往有缺血性卒中或TIA 病史的患者再次发生缺血性卒中或TIA 事件，每年美国的卒中再发占所有卒中事件的23.3%［19］。不仅卒中再发率较高，卒中再发的致残率也较高，高达44%，因此研究症状性MCA 狭窄与卒中再发的相关联系很有意义。通常应用MRA 或者TCD 对MCA狭窄程度进行分组。MRA 对MCA 狭窄程度分组的标准为:管腔直径＜50%正常管腔直径为MCA 轻度狭窄;50%～70%为中度狭窄;≥70%为重度狭窄。TCD 可以根据收缩峰血流流速或平均血流流速进行分组:以收缩峰血流流速为标准，160～200 cm/s为轻度狭窄;＞200～280 cm/s 为中度狭窄;≥280 cm/s 为重度狭窄。以平均血流流速为标准，100～120 cm/s 为轻度狭窄;＞120～180 cm/s 为中度狭窄;≥180 cm/s 为重度狭窄。收缩峰血流流速比平均血流流速更精确。TCD 还可以检测脑血管舒缩活性和脑血管储备，研究表明脑血管舒缩活性下降和脑血管储备受损与狭窄程度相关。症状性MCA狭窄程度与卒中再发是否相关既往有过多项研究，但研究结果争议较大。早在1986 年Bogousslavsky J等［8］研究表明，MCA 中度狭窄和重度狭窄的卒中再发率没有明显差异，仅MCA 中度狭窄的预警性TIA发生率远高于MCA 重度狭窄。之后Arenillas JF等［3］和Gong X 等［7］研究表明，重度狭窄组的卒中再发率最高，但差异并不显著。但国内研究结果并非如此，刘俊艳等［4］的研究表明，重度狭窄组卒中再发率高于中度狭窄组和闭塞组，差异显著，Logistic 回归分析发现MCA 狭窄程度是卒中再发的独立危险因素。祁风等［5］的研究同样表明重度狭窄组卒中再发率最高，卒中再发与血管狭窄程度相关。但张荣伟等［9］研究认为闭塞组卒中再发率最高，高于中度狭窄组和重度狭窄组，差异显著。唐圣桃等［6］的研究支持国外观点，认为重度狭窄患者的卒中再发比中度狭窄组和闭塞组的再发率高，但差异并不显著。

针对上述争议，本研究纳入6 篇文献，共491 例数据，采用Meta 分析对症状性MCA 狭窄程度与卒中再发的关系进行研究。结果显示:重度狭窄组的卒中再发率显著高于中度狭窄组和闭塞组，闭塞组和中度狭窄组的卒中再发率几乎相同。如何解释MCA重度狭窄与中度狭窄的卒中再发率的差异，首先应考虑MCA 狭窄的形成机制。影像学检测到的动脉狭窄应考虑是由于动脉自身原因或者是由于动脉栓塞所致。针对中国人群的一项研究表明，MCA 狭窄的患者再次复查TCD 时，71%的MCA 狭窄仍显示流速异常［25］。如果MCA 狭窄是由动脉栓塞而不是由MCA自身原因所致的狭窄，那么MCA 狭窄可以快速再通，再次复查TCD 时应能检测到MCA 流速恢复正常。因此考虑这种狭窄是由于MCA 自身原因所致的狭窄，MCA 狭窄程度减轻的可能性相对较小。

其次应考虑卒中再发的形成机制。一项对MCA 狭窄影像学表现的研究认为，血流动力学机制是MCA 狭窄导致卒中的重要机制。因为MCA 重度狭窄的远端血流动力学较中度狭窄更不稳定，卒中再发率更高。另一方面，MCA 狭窄是一个动态疾病，能够进展或者退化。研究表明进展性MCA 狭窄的卒中再发率较高［3］。又因为MCA 狭窄程度是MCA 进展的独立影响因素［3，18］，因此MCA 重度狭窄更可能引起进展性MCA 狭窄，进而导致较高的卒中再发率。关于重度与闭塞组的卒中再发率的差异，同样应该从发病机制来看。卒中再发多发生于狭窄血管支配区域，症状性MCA 狭窄卒中再发也是如此［13］。因为MCA 重度狭窄远端是由MCA 供血，而MCA 闭塞远端是由周围代偿血管供血，所以MCA 重度狭窄远端血流动力学更不稳定，而MCA闭塞远端反而相对来说血流动力学较稳定，因此重度狭窄的卒中再发率高于闭塞组。本研究对症状性MCA 狭窄卒中再发的二级预防有重要意义。考虑到MCA 重度狭窄卒中再发率较高，所以在此类患者的二级预防中应考虑行强化治疗。当然，本研究也存在局限性:(1)因为纳入研究的数量有限，所以未做漏斗图，不排除存在发表偏倚的可能性;(2)纳入研究对于MCA 狭窄程度的分组标准不完全相同;(3)各项研究的结局指标为脑血管事件再发，并不是MCA 狭窄支配区域的卒中再发，关于MCA 狭窄支配区域的卒中再发尚需相关研究。

结论:症状性MCA 狭窄程度与卒中再发相关，MCA 重度狭窄的卒中再发率最高。

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