胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的研究进展

严豪杰，崔乃强，赵二鹏，崔云峰，么国旺

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的研究进展

严豪杰，崔乃强，赵二鹏，崔云峰，么国旺

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNS）在所有类型胰腺肿瘤中，其预后相对较好，具有与一般胰腺肿瘤不同的分子及临床病理特征，深入研究IPMNS，能更好地了解IPMNs在临床、影像学以及病理学表现方面的特点。

胰腺肿瘤；胰腺导管；乳头状黏液性肿瘤

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas，IPMNs)自1982年首次报告以来，各国病理学家及外科医生对其进行了广泛的探讨和研究。直到2003年有了相对统一的病理学认识，并广被认可。WHO将其定义为，起源于主胰管或其主要分支的一种分泌黏液的乳头状肿瘤。Kimura等对IPMNs的特点作了以下描述：（1）胰腺导管内大量的黏液产生和潴留。（2）乏特氏乳头部开口由于黏液流过而扩大。（3）主要在主胰管内发展和播散。（4）很少有浸润性的倾向。（5）手术切除率高及预后良好。我们就IPMNs在临床、影像学及病理学特点上表现作一综述。

1 概述

IPMNs是一种由胰腺导管内产黏液的肿瘤，其肿瘤细胞为高柱状的富含黏液的上皮细胞，可伴有或不伴有乳头状突起，广泛侵犯主胰管和(或)主要分支胰管，造成囊性扩张。另外，IPMN并不含有黏液囊性肿瘤所具备的卵巢基质，这一点将IPMNs与其他产黏液的胰腺囊性肿瘤区分开来[1]。组织学上IPMNs分为良性(导管内乳头状黏液瘤)、交界性(有中度不典型增生的导管内乳头状黏液性腺瘤)和恶性(导管内乳头状黏液癌)三类。其中腺癌又包括原位癌及侵袭性癌两种，因为IPMNs与胰腺导管癌有着截然不同的生物学行为和预后，治疗原则也应有所不同。一些学者认为，因IPMNs可导致胰腺炎及具有向恶性发展的潜在倾向，因此手术切除是必须且为首选的治疗方式；同时，另外一些学者认为，由于良性IPMNs发展缓慢，相对恶性IPMNs而言，这些良性肿瘤不需要立即手术切除（应密切随访）或者扩大手术方式[2-3]。Sugiura等[4]报道，对30个IPMNs患者施行手术，其中保留十二指肠的胰头切除12例，胰体尾8例，节段胰腺切除6例，胰头十二指肠切除术4例，10例患者病理提示为恶性，术后随访60个月，其中2例浸润癌复发，5年生存率和10年生存率分别为83%和62%。Kimura等对不同病理类型的IPMNs术后生存率进行统计，结果表明：增生、腺瘤、交界性肿瘤术后5年生存率为100%，腺癌为75%，其中原位癌和胰腺内浸润癌分别为85%和74%。如果肿瘤侵及周围脏器，则其术后5年生存率仅为28%。目前，术前诊断良性或恶性IPMNs仅能依靠各种影像学检查及一些体液的检验指标，更多的是通过术后切除病理标本进行病理学检测来判定其良恶性，从而对患者预后进行评估，并且对已行的手术方式重新思索和探讨。

2 临床特点

Kawai等[5]报道27例IPMNs（14例良性，13例恶性），其中良性IPMNs患者平均年龄为（65±3）岁，恶性IPMNs患者平均年龄为（72±1）岁；男女比例分别为1.3∶1、1.7∶1；伴有腹痛症状的分别为5例、6例，体重减轻的分别有0例、2例。Suzuki等[6]用大样本研究良恶性IPMNs之间性别发病率是否像IPMNs与MCT那样有显著差异，结果显示：564例良性病例中男性病人为403例（占71.5%），445例恶性病例为298例（占67.0%），P＞0.05，也提示良、恶性IPMNs在男性易患率上无显著差异；同样，Kitagawa等[7]也通过统计学方法分析了63例IPMNs病人（30例良性和33例恶性），结果显示：男性易患率、发病年龄、有无胰腺炎病史、有无糖尿病病史、表现腹痛症状、表现腹泻症状等方面，均无显著差异（P＞0.05），出现黄疸体征上，P=0.001＜0.05，有显著性差异；术前血中转氨酶（AST、ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）检测值，P=0.0004＜0.05，有显著性差异；术前血中CA199检测值，P=0.0002＜0.05，有显著性差异。然而，一般来讲，仅仅依靠IPMNs发病的临床特点，很难准确判断其为良性或者是恶性。

3 影像学检查

CT、MR（包括MRCP）、ERCP及超声检查（ultrasonography，US）、内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）等检查发现，是IPMNs的主要诊断依据，同时可以根据IPMNs在影像学上的形态学表现来判别其良恶性可能。

Sugiyama等[8]报告恶性IPMNs的主胰管（main pancreatic duct，，MPD）直径扩张等于或大于7 mm可能提示为恶性(P=0.029），但不能判定IPMNs是否为侵袭性恶性肿瘤；当MPD≥15 mm时，方能提示为侵袭性IPMNs(P=0.041）。MPD直径可通过CT、MR、MRCP及ERCP测量。根据肿瘤分布特点，IPMNs可分为两种：主胰管型和分支胰管型，另外，还有混合型IPMNs，即主胰管和分支胰管均有肿瘤生长[9]。Choi等[10]报道，46例IPMNs中，19例良性IPMNS中有8例混合胰管型IPMNs（占42%），而27例恶性IPMNs中有21例（占78%），P＜0.05。Sugiyama等[8]研究报道主胰管型或混合胰管型IPMNs可作为诊断IPMNs可能为恶性的一个重要影像学指标。良恶性IPMNs的黏液性囊腔的大小及其囊壁结节也有显著的统计学意义。Suzuki等[6]分析了大量的良恶性IPMNs后报道：良性IPMNs的囊腔直径平均为（27.5±14.3）mm，而恶性IPMNs的囊腔直径平均为（34.6±18.4）mm，P＜0.0001；良性IPMNs的囊壁结节大小平均为（4.6±3.3）mm，而恶性IPMNs的囊壁结节大小平均为（11.7±10.5）mm，P＜0.0001。

4 实验室检查及病理学指标

4.1 形态学结合免疫组化学检测 根据囊肿被覆上皮的形态分类，可分为4种类型：胃型、肠型、胰胆管上皮型及嗜酸细胞型。分类依据主要是根据被覆上皮细胞的形态，免疫组化的方法加以辅助。MuCI、MuCZ、MuCSAC、CDXZ等免疫标志物在不同类型上皮细胞的表达差异很大，有助于这种分类。

众多研究者认为有一下分类：胃型IPMNs，上皮细胞类似胃小凹上皮，核位于基底，细胞异型性小，一般为良性腺瘤；肿瘤较小，囊内乳头呈指样；可与其他类型同时发生；仅MUCSAC阳性。肠型IPMNs，类似肠乳头状腺瘤，细胞高柱状，假复层排列，伴中、重度不典型增生，多为交界性IPMNs或非浸润性腺癌；MUCZ、CDXZ及MUCSAC阳性。胰胆管型IPMNs，上皮类似胆管乳头状腺瘤，为复杂分支的纤细乳头伴有重度不典型增生；MUCI和MUCSAC阳性。嗜酸细胞型IPMNs，部分专家将它单独分类，称为胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤，具有丰富的嗜酸性胞浆及圆形核，核仁明显，上皮细胞多有重度不典型增生；MuCI和MUCSAC阳性。

4.2 血清CA199 Kitagawa等[7]统计了42例IPMNs（21例为良性，21例为恶性）中CA199值，其中良性中CA199升高的有3例，恶性中有17例，（P=0.0002）。

4.3 CEA Kawai等[5]认为CEA在纯胰液中的浓度超过110ng/mL是术前诊断IPMNs为恶性的一个重要指标。他分析了良性组CEA在纯胰液中的浓度为(41±80)ng/mL，恶性组为(3051±7556)ng/mL。（P=0.003）。

4.4 MUC1、MUC2 黏蛋白（mucin，MUC）是一类高分子量（＞200 kD）糖蛋白，由一条肽链主干和大量糖链构成。肽链主干上存在Ser/Thr/Pro的富集区，这些富集区组成了可能的糖基化位点[1]。黏蛋白广泛表达于胃肠道、呼吸道、泌尿道、生殖道及各种分泌腺的上皮细胞。到目前为止一共发现了18种，分为膜结合型和内分泌型两类。MUC1、MUC4和MUC11为膜结合型黏蛋白，MUC2、MUC5AC、MUC7和MUC8等为分泌型黏蛋白[11]。

4.5 EGF、EGFR EGF对许多组织包括胰腺组织有促进生长的慢性刺激作用。Yeh等[12]分析了EGF及EGFR在4例良性IPMNs和6例恶性IPMNs中的表达，其中仅有1例EGF及EGFR共同表达于良性IPMNs中（占25%）；而有5例EGF及EGFR共同表达于恶性IPMNs中（占83.5%）。其得出结论：EGF及EGFR在IPMNs的恶变过程中可能起着重要作用。

4.6 α6-containing integrin Sawai等[13]分析了α6-integrin subunit在24例IPMNs（包括16例腺瘤，5例腺癌及3例中度不典型增生）和8例MCN（包括6例腺瘤及2例腺癌）中的表达，得出结论：α6-containing integrin的过度表达是胰腺黏液性囊腺瘤恶变的一个非常重要的致病因素。Sawai等[14]用免疫组化的方法检测24例IPMNs（16例腺瘤，7例腺癌及中度不典型增生）中，前者有3例α6-containing integrin表达在++及以上（占18.8%），而后者有6例表达在++及以上（占85.7%），P＜0.05。

5 治疗及预后

IPMNs的治疗目前还存在一些争议，有的学者认为，IPMNs有一定的恶变倾向且手术切除效果良好，故本病一经确诊，即应积极行根治性切除术。一些机构观察肿瘤的自然病程后发现，IPMNs的良性病变进展缓慢，许多并不向恶性转变。目前得到较多认可的是，IPMNs的国际诊疗原则[15]。

5.1 手术治疗 手术适应证为：主胰管型病变，胰管直径＞1.0 cm；分支型病变，囊性肿物直径＞3.0 cm；直径1.0～3.0 cm囊性肿物，EUS，MRCP或ERCP发现囊壁结节状病灶、主胰管扩张、细胞学检查阳性之一者。因黏液阻塞胰管，胰腺炎反复发作者。IPMNs的常见手术方式为胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术和全胰切除术，适用于绝大多数病人。全胰切除术主要用于弥漫性IPMNs，有些非弥漫性IPMNs，为了获得胰腺阴性切缘，也可扩大切除范围而变为全胰切除，故术前应做好全胰切除术的准备。中段胰切除术已用于局限于胰颈部(如支胰管型)的肿瘤，但术后胰漏发生率和肿瘤复发率均较高，目前尚未推广[16-17]。

5.2 定期观察 对于直径1.0～3.0 cm，无确切恶性所见的囊性病变实行定期观察。直径＜1.0 cm者，随访周期为12个月；直径1.0～2.0 cm的随访周期为6～12个月；直径2.0～3.0 cm的随访周期为3～6个月。随访检查应以影像学检查(CT及MRCP)为主。

5.3 预后 Kimura等对不同病理类型的IPMNs术后生存率进行统计表明良性、交界性肿瘤5年生存率为100%，原位癌为85%，浸润癌为75%，生存率随着肿瘤恶性度的上升而下降。

良恶性IPMNs在临床、影像、病理学特点上有着显著的差异，这为我们术前通过临床影像资料区分良、恶性IPMNs，术后病理学分析IPMNs的生物学类型提供了重要的依据，或许还可能对术后生物学治疗IPMNs从而进一步改善预后提供帮助。

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（收稿：2013-12-20 修回：2014-10-06）

（责任编辑 张静喆 屈振亮）

R735.9

A

1007-6948(2014)06-0670-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.06.039

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崔乃强，E-mail：nctsui@126.com