经导管动脉化疗栓塞术联合经皮125I粒子植入序贯治疗肝癌伴门静脉主干癌栓

黄宁 杨维竹 江娜 郑曲彬 黄兢姚

经导管动脉化疗栓塞术联合经皮125I粒子植入序贯治疗肝癌伴门静脉主干癌栓

黄宁 杨维竹 江娜 郑曲彬 黄兢姚

目的 评价经导管动脉化疗栓塞术（TACE）联合经皮125I放射性粒子植入序贯治疗肝癌伴门脉主干瘤栓的临床疗效及安全性。方法2010年1月至2012年3月48例确诊为肝癌合并门静脉主干癌栓患者，TACE术后1周进行经皮门脉瘤栓125I放射性粒子植入序贯治疗。随访时间12-24月，对比序贯治疗前后各项临床指标、影像学的变化，以评价其疗效及安全性。结果48例患者共接受215次TACE治疗，平均每例患者4.5次，每例患者平均植入粒子数16枚，技术成功率100%，全组未出现治疗相关性死亡，肝内病灶客现缓解率为37.3%（18/48）。瘤栓3个月后影像复查平均回缩3.9mm，完全缓解（CR）15例，部分缓解(PR)25例，稳定（SD）6例,进展（PD）2例，总有效率（CR+PR）为83.3%。门脉主干内径恢复大于80%共41例（85.4%）。1年生存率和2年生存率分别为47.9%，33.33%，中位生存时间为15.8月。48例患者术后3个月患者的肝功能、血常规与术时比较，P=0.028，差异均无统计学意义。结论TACE联合经皮125I放射性粒子植入序贯治疗原发性肝癌伴门静脉主干癌栓是一种有效安全的方法。

肝肿瘤；癌栓；125I粒子；经导管动脉化疗栓塞术

门静脉癌栓出现在肝癌晚期，既往缺乏有效的治疗方法，其自然病程为2.7～4个月[1]。如果未采取措施积极有效治疗措施，患者生存期无法有效延长。传统治疗手段以外科手术、全身化疗、外放疗为主[2-4]，取得一定的疗效，但对于侵及门脉主干的癌栓疗效均欠佳。我科于2010年1月起对肝癌合并门脉主干癌栓患者采用动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）+经皮125I放射性粒子序贯治疗，取得较好的疗效。

对象与方法

1．病例选择标准：从2010年1月—2012年3月在我院行介入治疗的肝癌合并门脉主干癌栓的患者中选择病例。入组标准：①经病理确诊，或血清甲胎蛋白(AFP)水平持续＞400ng/L，并有明确影像学诊断的原发性肝癌患者；②经影像学确认门脉主干癌栓形成，同时无其他门脉癌栓治疗史；③肝功能Child-Pugh A或B级；④参照巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic livercancer，BCLC)分级标准[5]，不宜行外科切除、肝移植或经皮消融治疗的原发性肝癌患者，或存在手术适应症明确不愿手术治疗者；⑤获得知情同意。剔除标准：⑥合并远处转移；②合并TACE或穿刺禁忌证，无法完成治疗的；③肝功能Child-Pugh C级，治疗无法改善的；④癌栓延伸入门脉主干下段及肠系膜上静脉或脾静脉的。

2．病例资料：共有48例肝癌合并门脉主干癌栓患者入选。其中男性34例，女性14例，年龄27～73岁，平均51岁。Child A级29例，B级19例。33例患者肝内病灶呈巨块或结节型，9例呈多发结节型，6例为浸润型。肝内门脉癌栓由右支延伸入主干的35例，由左支延伸入主干的13例。主干完全闭塞的2例，狭窄＞50%有37例，＜50%有9例，伴动脉-门静脉瘘者25例。

3．术前准备：记录患者术前肝肾功能、血常规、凝血功能、AFP检查结果。根据上腹部增强MR检查测量肿瘤大小，确定门脉受累程度。

4．TACE治疗：局麻后穿刺右侧股动脉，送入5F-RH导管至腹腔动脉造影，必要时加作肠系膜上动脉、胃左动脉、双侧膈动脉造影，以明确肿瘤供血动脉。后将微导管超选入靶血管内，导管到位后，灌注5-氟尿嘧啶 0.5～1 g，奥沙利铂100～150 mg，根据术前MR检查结果、患者肝功能及造影情况，注入5～20 ml碘化油及明胶海绵条对肿瘤供血动脉进行栓塞。部分病例存在动门脉瘘，先超选择瘘口使用500～700 um PVA进行栓塞至瘘口闭塞，再进行碘化油栓塞。术后对症处理栓塞后综合征及保肝治疗。两次TACE间隔一般为30～48 d。具体时间根据复查CT或MR所提示的碘油沉积情况、有无活性病灶、有无复发子灶、血AFP变化及肝功能情况而定。一般行3～8次TACE治疗，平均4.5次。

5．125I放射性粒子植入治疗：在TACE治疗后1周对门脉癌栓行125I放射性粒子植入治疗。粒子用高压灭菌消毒备用（125I放射性粒子及18 G粒子植入针、植入枪均由宁波君安药业提供）。粒子半衰期59.4 d，每粒活度为0.75～0.8 mCi，能量为27.4～31.4 keV X射线，35.5 keVγ射线。术前根据MR图像，使用放射性粒子植入治疗计划系统(TPS 2.3)，进行术前计划确定进针路径，瘤栓靶区剂量、粒子数量和粒子空间排列。瘤栓匹配周边剂量定为140～160 Gy。5%利多卡因局麻下，CT引导18G粒子植入针经皮穿刺沿门脉瘤体直至头端，后用粒子枪后退式植入粒子，间距0.5～0.8 cm，根据瘤体形态适形植入。粒子植入后行CT检查进行术后验证，了解分布情况，对冷点进行补充治疗。患者植入粒子数量为10～30枚，中位粒子数16枚。48例患者均顺利完成手术。治疗后予止血、腹带加压处理。治疗后定期复查血常规、肝功能。

6．随访：随访截止日期为2013年3月30日，术后1、2、3、6、9、12、15、18、21、24个月，复查肝肾功能、血常规、凝血功能，AFP，上腹部增强MR检查以了解患者肝内病灶治疗后改变及门脉瘤栓情况。肝内病灶治疗后改变采用2008年美国肝病学会提出的改良RECIST标准[6]对肝癌治疗疗效进行评价。如患者肝内残存病灶动脉期强化或出现新病灶且患者能够耐受，则再次实施TACE。门脉瘤栓如出现进展，可再次补植入粒子治疗。患者随访时间为12～24个月，如期间患者死亡则停止随访并记录术后生存时间。

7．疗效评估及不良反应观察：粒子植入后l、3个月按改良RECIST标准的疗效评价标准评定瘤栓近期疗效即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。治疗前后检测血常规、AFP水平、肝功能，复查肝脏B超、CT检查或MRI，观察AFP值及癌栓的改变。不良反应评价：①肝脏不良反应：按照美国国立癌症研究会(NCI)的毒性标准(CTC 2.0)。②其他不良反应：采用美国放疗肿瘤组(RTOG)的不良反应评价标准。

8．统计学分析：应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。计量资料采用±s表示，以t检验分析术后相关临床检测指标的变化，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1．TACE情况及肝内病灶改变：随访期内，48例患者共接受215次TACE治疗。其中行1次TACE 1例，2次TACE 3例，3次TACE 11例，4次TACE 12例，5次TACE 8例，6次TACE 7例，7次TACE 3例，8次TACE 3例，平均治疗次数为 4.5次。

2．粒子植入情况：48例患者均在CT引导下经皮肝穿刺门脉主干瘤栓植入125I放射性粒子，每例患者平均植入粒子数16枚，技术成功率100%。2例出现肝包膜下出血，1例出现一过性晕厥，经止血对症处理后恢复，无严重的并发症发生，未出现放射性肝病表现。

3．根据改良RECIST标准评价临床疗效，肝脏肿瘤有所改善，所有患者在随访期内肝内病灶客现缓解率为37.3%（18/48）。

4．门脉瘤栓MR影像随访情况：术后1个月复查MR，48例患者中有42例患者门脉主干瘤栓出现回缩，平均回缩1.8 mm,3例无变化，3例瘤栓进展。术后3个月复查MR，48例患者中有45例患者门脉主干瘤栓出现回缩，平均回缩3.9 mm,CR 15例，PR 25例，SD 6例,PD 2例，总有效率（CR+PR）为83.33%（40/48）。门脉主干内径恢复＞80% 共41例（85.42%）(图1～10)。

5．实验室指标：全组48例患者在行整体治疗过程中发生的毒副反应以1～2级为主，3～4级毒性包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐以及乏力，发生率分别为8.33%(4/48)、10.42%(5/48)、8.33%(4/48)和16.67%(8/48)，全组未出现治疗相关性死亡。48例患者术后3个月患者的肝功能、血常规与术时比较差异均无统计学意义（P=0.028）。6个月后因部分患者出现进展，未进一步统计分析。

6．生存分析：48例患者中位生存时间为15.8个月。28例(58.33%)患者死亡，其中19例(67.85%)发生肝功能衰竭，5例(17.86%)发生梗阻性黄疸，3例(10.71%)发生上消化道出血．1例(3.57%)发生脑转移。术后1年、2年累积生存率分别为47.9%，33.33%。

讨论

肝癌伴门脉主干内癌栓形成是临床最棘手的病症之一，不仅影响了患者的肝功能储备，还可造成恶性门脉高压，导致上消化道出血、大量胸、腹水等并发症，严重影响患者的生存期及生存质量。2004年,程树群根据以肝癌门静脉癌栓生长特征为基础，建立Ⅰ0～Ⅳ 共5型8亚型癌栓分型标准[7]。此分型对不同类型癌栓的病人的治疗及临床预后分析有较好的指导意义。其中肝癌合并Ⅱa～Ⅲa型癌栓治疗选择最为关键。如果没采取措施积极有效治疗措施，可迅速发展为Ⅳ型，失去治疗机会，使生存期明显缩短。程树群等[8]分析 130例肝癌门静脉癌栓的影像学变化,观察癌栓的生长方式、生长速度，结果癌栓以门静脉壁作为支架逆血流离心式发展,平均生长速度为 (0.5±0.1)cm3/月。所以在控制病灶基础上，迅速控制瘤栓生长是必需的。

既往治疗手段以手术治疗、131I-碘油内照射治疗、单纯TACE治疗、TACE+放射治疗50 Gy为主[9-13]，但疗效欠佳。近年来日本学者Yamakado等[14]和国内龚高全等[15]分别报道了采用门脉主干内植入支架联合TACE治疗肝癌合并门脉主干癌栓的成功经验，但大多数门脉主干癌栓缺乏明显的动脉血供，或由于供血动脉纤细及动门脉瘘，TACE疗效不佳，随着癌栓的进一步生长，可在短时间内闭塞支架，并且操作要求较高，不适合大范围推广。亦有报道表明三维适形放疗(3D-CRT)可有效抑制门脉主干内癌栓[16-17]，但采用3D-CRT治疗门脉主干癌栓存在以下缺陷：①体外放疗分次短时间照射只能对肿瘤繁殖周期中的一小部分时相的细胞起治疗作用，治疗周期长且不彻底。②为弥补靶病灶呼吸运动的影响及每日操作误差，3D-CRT的照射野往往较实际病灶范围有所扩大，这增加了非病灶区域的辐射吸收。正常全肝照射耐受剂量仅为30 Gy，限制了外放射治疗的剂量，疗效欠佳，且对正常肝组织损伤大。

近年来，运用组织间植入放射性125I粒子治疗肝癌，取得了良好的疗效[18-19]。相对外放疗为低剂量率照射，放射性粒子植入肿瘤靶区累积剂量可达140～160 Gy。植入125I粒子近程放疗存在以下特点：①125I粒子的穿射距离短，仅1.7 cm，减少了对正常肝组织、邻近器官的损害并减少周围环境放射性污染；②肿瘤组织间植入放射性粒子所产生的射线能量虽然不大，但能持续对肿瘤细胞起作用，能不间断的杀伤肿瘤干细胞，经过足够的剂量和半衰期，可使肿瘤细胞全部失去繁殖能力，而达到彻底的治疗效果；③植入125I粒子产生的辐射不受呼吸运动的影响；④低剂量、连续辐射可改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移的发生。超声研究表明[20]，肝硬化患者门脉主干直径在8～14 mm之间，125I粒子组织间辐射半径为17 mm，因而植入125I粒子治疗门脉主干癌栓，可达到有效覆盖瘤栓的目的。另外，研究表明适当剂量的粒子在血管腔内植入，是安全可行的[20]。

我们选择经皮导管动脉化疗栓塞术（TACE）+经皮125I放射性粒子植入序贯治疗肝癌伴门脉主干瘤栓，其优势在于：①TACE有效控制肝内病灶，减缓病灶进展或灭活原发病灶，阻止瘤栓的发展源头，②TACE术后碘油沉积的有效示踪，可避免穿刺的盲目性，减少并发症发生概率。③序贯治疗从时间上避免瘤栓的短期迅速进展，避免错过治疗有效时间窗。④瘤栓的控制使门脉血流恢复，肝功能改善，动脉-门静脉瘘改善或消失，进一步提高TACE的疗效。本研究中，CT引导下经皮穿刺门脉主干内植入125I粒子成功率为100%，无严重的并发症发生，瘤栓治疗总有效率为83.33%。我们的治疗经验：①术前肝脏MR平扫+增强扫描及CT平扫，明确病灶存活情况、门脉情况及瘤栓情况，并了解与胆道、肝动脉等重要组织结构的关系，确定安全的进针路线。②根据设计的进针路线规划粒子分布，确保完全覆盖瘤栓，并保证瘤栓头端及肿瘤侵入门脉部位的剂量。③术后验证并1、3月后复查肝脏MR平扫+增强，了解粒子植入疗效，必要时可予补充治疗。④退针时退至肝边缘时抽出针芯，如发现有出血，经留置2 min后出血未见停止的，可予明胶海绵条或微弹簧圈4-2经穿刺针填塞，避免出血。⑤术后腹带加压包扎，使用止血药并卧床半天防止穿刺点持续渗血。治疗组中有3例瘤栓进展，原因可能为：①原发肿瘤控制不佳，瘤栓由其他分支侵入主干。②穿刺难度高，粒子无法准确植入瘤栓头端，造成治疗冷点。本组病例瘤栓控制效果良好，患者生存期影响主要与肿瘤进展有关，在控制瘤栓基础上如何更好的控制肿瘤的进展及复发、转移是提高该类患者生存期的关键。本组患者经序贯治疗后生存期有一定延长，粒子植入未发生严重的并发症。

综上所述，TACE联合经皮125I放射性粒子植入序贯治疗原发性肝癌伴门静脉主干癌栓安全、可行，近期疗效良好，远期疗效有待于进一步的随机对照研究来证实。

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Treatment of liver cancer complicated by MPVTT through TACE combined with percutaneous 125I seed implantation sequential

Huang Ning, Yang Weizhu, Jiang Na, Zheng Qubin, Huang Jingyao.
Department of Interventional Radiology, Af fi liated Union Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

ObjectiveTo evaluate the clinical therapeutic effect and safety of treatment of liver cancer complicated by main portal vein tumor thrombus (MPVTT) through transcatheter arterial chemoembolization (TACE) combined with percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential.MethodsAmong patients with liver cancer complicated by PVTT who were given interventional therapy at our hospital, 48 of them were diagnosed as liver cancer complicated by MPVTT and given percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential for portal vein tumor thrombus within one week after TACE operation. During the follow-up visit for 12-24 months, the changes of various clinical indicators and iconography before and after sequential therapy were compared to evaluate its therapeutic effect and safety.Results48 Patients have been given totally 215 TACE therapies, 4.5 therapies for each patient in average, and 16 seeds were implanted into each patient in average, with the technical success rate of 100%. The treatment-related death did not occur in the whole group, and the objective remission rate of intrahepatic focal was 37.3% (18/48). The tumor thrombus averagely retracted by 3.9mm in imaging recheck after 3 months. 15 patients were with complete remission (CR), 25 patients with partial remission (PR), 6 patients with stable disease (SD), and 2 patients with progressive disease (PD), and the total remission rate (CR+PR) was 83.3%. 41 patients (85.4%) had portal vein trunk inner diameter recovered for above 80%. The 1-year and 2-year survival rate was respectively 47.9% and 33.33%, and the median survival time was （15.8±3.8） months. Compare the liver function and blood routine test results of 48 patients 3 months after operation with those during operation, P=0.028, and all the differences showed no statistical signif i cance.ConclusionTreatment of liver cancer complicated by main portal vein tumor thrombus (MPVTT) through transarterial chemoembolization (TACE) combined with percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential is safety and effective.

Liver neoplasms; Tumor thrombus;125I seeds; transcatheter arterial chemoembolization

2013-07-04）

（本文编辑：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.004

350001 福州，福建医科大学附属协和医院介入科

杨维竹；Email：ywzjn@sina.com