超声造影在评价肝癌栓塞化疗术后早期微循环灌注中的作用

胥莹 曹传武 陆晨晖 李迎春 李茂全 杨晋辉

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超声造影在评价肝癌栓塞化疗术后早期微循环灌注中的作用

胥莹 曹传武 陆晨晖 李迎春 李茂全 杨晋辉

目的 利用超声造影（CEUS）观察原发性肝细胞肝癌（HCC）行栓塞化疗（TACE）术后局部微循环改变，评估CEUS用于判断TACE疗效的临床价值。方法28例（32个病灶）患者接受TACE治疗，监测术后半年内CEU、CT、DSA肿瘤病灶局部微循环情况，及32个病灶残留／复发的情况、复发时间。结果32个病灶中，15个病灶三项检查均提示无残留血供，肿瘤灭活完全，17个病灶局部有微循环血供，肿瘤残留／复发。CEUS检出19个阳性病灶，CT检出14个阳性病灶。敏感性，诊断符合率分别CEU100%，86.67%；CT82.7%，82.24%。结论CEUS可较CT更敏感、直观地观测肿瘤局部的微循环，可作为肿瘤早期复发监测的可靠方法，并为后续治疗提供依据。

超声造影 肝癌 肝动脉栓塞化疗 数字减影

肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是我国常见的恶性肿瘤。全球发病率已超过626万／年，约100万人／年死于该病，且起病隐匿，就诊时大多数已属中晚期。手术切除率不到20%。相当一部分人丧失手术机会。在目前有肯定疗效的非手术方法中，经导管肝动脉栓塞化疗（Transcatheter arterial chemoembolization ，TACE）是公认的肝癌非手术治疗首选方法[1]，已为临床广泛应用，其原理是利用栓塞剂及化疗药物灌注栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤细胞缺血、缺氧坏死达到治疗目的[2]-[3]。但由于对肿瘤特殊生物学特性及认识的局限性，无法一次彻底杀死肿瘤细胞，仍有部分肿瘤未能完全灭活而具有复发特性，需要多次治疗。新生血管的形成是肿瘤浸润、扩散、复发的基础[4]。如何准确检测肿瘤内部血供变化？了解栓塞血管是否再通？是否存在肝动脉，门静脉双向供血？何时需要复治？国内目前尚无明确统一的检查方法及最合理的治疗方案，存在争议。本研究利用现今最好的人体微血管造影剂对28例HCC行TACE患者进行超声造影检查，连续动态观察TACE术后早期肿瘤病灶内微循环灌注情况，并与增强CT及DSA作比较，诣在判断何种方法能判断何时早期复发，便于指导再次TACE时机的选择或方案的改进，确定合理随访时机及方法，及时为患者提供一个更加完善的序贯方案以提高生存质量、延长患者生存期。

材料与方法

一、临床资料

2010年1月-2012年4月收治的中晚期原发性肝癌28例，男性22例，女性6例，年龄32-67岁，平均（46±1.3岁），肿瘤病灶32个，直径1.2-11cm。纳入标准。①符合原发性肝癌的诊断标准（病理诊断或临床诊断）②全部患者均行TACE治疗1-4次。排除弥漫性肝癌，转移性肝癌，肝癌术后患者。对32个病灶于TACE术后半年内分别行CEUS、增强CT扫描及肝功能，肿瘤标志物检查，随访过程中对疑有复发者立即行DSA检查，必要时再行TACE术及其他介入手术。

二、仪器与方法

1．超声造影成像：使用带有超声造影成像软件的Philips IU22彩色多普勒超声诊断仪。探头频率2—5 MHz、机械指数 0.04～0.10。造影剂选用SonoVue (Bracco, Italy), 造影微泡为磷脂微囊的六氟化硫（SF6），微囊直径平均2.5um,PH 4.5-7.5,用5 ml生理盐水混匀后,抽取2.4 ml经前臂浅静脉团注，继之注射5mL生理盐水冲管。

2．超声造影方法：常规超声扫查肝脏,确定病灶后,记录病灶的位置、大小、回声及病灶内血供情况。继而转换至造影模式,注射造影剂后最快速扫描全肝采集6 min动态图像并存储于超声诊断仪的内置硬盘中。造影结束后由两位有经验的超声医师回放分析诊断。超声造影过程分为动脉期、门脉期、延迟期三个阶段（动脉期10～30 S；门脉期，31～120S；延迟期，121～360S）。分别观察各造影阶段造影剂在肿瘤病灶内的分布情况。观察不同时相病灶的增强水平及形态评价瘤内血供情况。动脉期，门静脉期病灶内出现高回声、等回声增强，和／或肝实质期低回声，认为肝瘤存活。若三个时期均无造影剂填充，则认为肿瘤灭活。

3、HCT检查及分析 同期行HCT检查，采用CT Twin (Elscint),造影剂为优维显（碘普罗胺注射液）。HTC评价依据碘油沉积情况和动态增强模式。碘油沉积不完全且病灶区有增强，视为肿瘤存活。碘油沉积密集完全或碘油沉积不完全但肿瘤区于动脉期，门静脉期无增强，认为肿瘤完全灭活。

4．TACE方法：DSA检查均使用GE—LCV+数字减影系统，5F Yashiro导管经Seldiger技术，由股动脉穿刺插管经股动脉至腹腔干动脉或肠系膜上动脉，行肝固有动脉或者肝左右叶、段动脉的造影检查。证实血供支配，分布后将化疗药物及碘化剂充分混合成乳剂注入肿瘤供血的肝动脉，依碘化油沉积是否密集，周围是否出现门静脉小分支为界。常用剂量：碘化油5-10ml,表阿霉素40mg，丝裂霉素10-20mg,也可用卡铂200-300mg,氟尿嘧啶0.75-1g。

5、疗效评价：将CEUS、HCT、DSA检查结果进行比较。肿瘤介入治疗后疗效判断的最终诊断依据[5]是:综合两种以上的影像学结果（超声、HCT、MRI、DSA），肿瘤标志物水平，6个月以上随访综合判断或穿刺活检得出结论。

三、统计学处理

使用SPSS13.0统计软件，采用配对x2检验来判断CEUS、HCT、DSA间在肝癌TACE介入治疗后效果的差异，P＜0．05为差异有统计学意义。对吻合度的判断用一致性检验。

结果

表1 CEUS、HCT与DSA评估TACE术后残留/复发的比较(N=32)

注：a表示CEUS Vs DSA（P＜0.05；χ2=24.81）；

b表示HCT Vs DSA（P＜0.05；χ2=21.96）；

c表示CEUSVs HCT（P＜0.05；χ2=17.03）；

表2 HCT与DSA结果一致性检验

结果表明：两种诊断的吻合系数Kappa=0.814，说明两种诊断方法的吻合度有统计学意义。

表3 CEUS与DSA结果一致性检验

结果表明：两种诊断的吻合系数Kappa=0.874，说明两种诊断方法的吻合度有统计学意义且较强。结合上表的数据分析可发现CEUS的诊断吻合度（Kappa=0.874）优于HCT （Kappa=0.814）；灵敏度CE US100%(17/17),HCT82.74%(14/17).

表4 DSA检查结果及再次行TACE的疗效（n=17例）

28例患者32个病灶治疗前行增强CT检查，均于动脉期见病灶内或周边有明显增强的高密度影，、门静脉期减退,延迟期呈低密度，显示病灶为高血供型或周边环血供型。25个病例为单个病灶结节型，也有巨块型，3例为有相邻2个结节的病灶。 超声造影结果显示32个病灶中，13个（40.6%）的病灶在动脉期、门静脉期、延时期均无增强，提示病灶完全灭活，余19个（59.4%）的病灶多于动脉期增强，少数2个在门静脉期双期增强，提示病灶未完全灭活，治疗不完全，表现为病灶部分区域或病灶边缘于动脉相出现结节状、月牙状、楔形不规则形的增强，与周围肝实质区部分对比显著。HCT检查显示18个病灶碘油沉积完全，周边无增强，提示完全灭活。14个病灶表现为碘油沉积不完全，缺损区于动脉期有高密度、等密度增强，其中2个病灶出现动-静脉瘘，提示肿瘤复发、转移。表1说明若以DSA为对照，在诊断符合率方面CEUS与DSA对阳性结果的判断存在统计学差异（χ2=24.81 P＜0.05，）。而CEUS的诊断符合率（86.67%）与 HCT（82.24%）相比具有显著统计学差异，与国内多组报道一致[6]。

HCT与CEUS不一致中的3个HCT无增强，其中2个CEUS见病灶内不均匀点状、条状动脉期血供，经DSA检查见病灶内部肿瘤点、片状染色，证实为肿瘤残留。1个CEUS见病灶侧缘月牙状动脉期供血，原栓塞动脉闭塞，由另一细小分支供血动脉造影见肿瘤染色，提示复发，存在3例假阴性。而另外2个HCT无增强，CEUS见周边动脉期环状增强，少许造影剂填充，被错误诊断为肿瘤组织残留，行肝穿证实为周边炎性组织，渐消退，半年后病灶稳定无复发。。CEUS/HCT与DSA诊断一致性检验表2-3 说明CEUS的诊断吻合度（Kappa=0.874）与HCT（Kappa=0.814）有明显差异。

表4对17例肿瘤残留／复发灶给予DSA复查，再次TACE治疗观察，其中13个病灶CEU见部分区域动脉期明显强化，部分可见供血动脉，HCT示病灶碘油部分沉积，缺损区明显强化，经DSA复查显示肿瘤内部分染色丰富，再次行TACE，大部分碘油沉积良好。3个HCT无复发征象者但CEUS可见病灶内部分动脉期增强，DSA示肿瘤内部点、片状染色，栓塞化疗后碘油沉积少。

讨论

肝癌的主要病理解剖学特点是肝内动脉扩张变形，异常增大，血管移位，新生肿瘤血管，动-门静脉或动-静脉瘘形成。因此选择TACE是目前最有效、微创、恢复较快的介入方法。其成功的关键就是要达到全面毁损肿瘤的目标，否则即便局部治疗成功，仍会有复发，疗效一方面依赖于瘤体组织灭活，另一方面有赖于肿瘤血流的阻碍程度，后者决定着中远期疗效，复发不容忽视。如何选用较有效、准确、快速的方法尽早检出术后残存／复发病灶，及准确判断肿瘤供血情况，对后续方案的制定，提高HCC患者质量有着重要意义。

TACE常规加入碘油作为靶向化疗的载体，可以提高治疗作用，临床常用增强CT来判断疗效，HCT可观察到栓塞后碘油聚集形态及周边是否有异常强化，若碘油沉积完全或动脉期、门静脉期无增强，认为肿瘤完全灭活，但对肿瘤内残存病灶显示欠佳，这是由于TACE后病灶血流减少减慢且碘油聚集区密度高掩盖了残余肿瘤在CT上的增强表现，从而干扰了CT的正确的判断。本组中3个HCT阴性病灶，CEU及DSA证实为乏血供型残余瘤，内部病灶在CT上被高密度碘油屏蔽，出现假阴性，说明HCT不易检出病灶内微小改变。

本研究用新型超声造影剂 Sonovue为磷脂包裹的SF6微泡，包裹的SF6微泡在较低的声强度下能产生很好的非线性振动而不破裂，在血循环中存在时间长，在肝内可观察6分钟，对低速血流敏感性高，可动态了解肿瘤内微血管的血流灌注全过程[7]，于造影剂注入后1-40s的动脉期，可见其经滋养动脉期快速流入使之增强，门脉相廓清呈低回声，呈现“快进快出”模式，由于CEUS不仅显示了血流灌注，还可显示周围浸润状况。本组CEUS检出的19个阳性病灶中17个符合最终诊断，全部检测出残留／复发灶，而增强CT检出14个阳性病灶，CEUS的灵敏度为100%(17/17)明显优于HCT 82.74%(14/17)。CEUS误诊2个为复发，在CEUS上表现为病灶周边薄而均一的环状增强灶，而CT及DSA未见异常，经肝穿证实为炎性组织，存在假阳性，以DSA为标准，CEUS的诊断符合率（86.67%）与HCT（82.24%）相比具有显著统计学差异（χ2=17.03，P＜0.05），明显优于HCT。

DSA是评价疗效最为特异的方法，但费用高，有创性。其能较清晰地显示残存／复发病灶的肿瘤染色，血管走行分布侵袭情况，准确判断灭活及残癌范围。对本组检出的17个病灶，其中HCT和CEUS均提示增强的14个DSA检查显示肿瘤色丰富，表现为有原来供血动脉再通、也有侧枝血管建立、动-静脉瘘、新发肿瘤染色。再次行TACE，大部分碘油沉积良好。3个HCT未检出但CEUS可见病灶内部分动脉期增强，DSA示肿瘤内部极边缘点、片状染色，栓塞化疗后碘油沉积少。对于本组重复TACE诊疗者，部分追踪随访一年以上，凡病灶为丰富血供者，疗效尚稳定。而对乏血供者，有动-静脉瘘或已有肝内转移者，TACE后病灶始终有血供，治疗不完全，疗效不佳，进展快。有1例HCT，CEUS发现病灶边缘双期增强，但DSA无异常染色病例，未行TACE，3月后复发转移，考虑为门静脉供血所致。因部分肿瘤为双供血，门静脉血供占5-10%[8],尤其供应肿瘤生长，浸润活跃的周边区。可见DSA仍有不足之处，可因病灶小，位于包膜下，插管超选未到位，转移灶乏血供，造影剂不足等而漏诊[9]，临床应配合其它检查综合诊断。再因患者多数有肝硬化基础，肝功能child B-C级，对化疗不能耐受。故不应多次重复TACE，避免无效治疗减少肝损伤尤为重要，应换用其它介入疗法。

据统计，TACE术后均复发时间为10.6个月[10]，本组观察半年内早期复发情况，多数发生在TACE后1月，也有3月、4月、5月。术后1月发生者与病灶体积大，多支供血有关，需要分次堵塞滋养动脉。而4、5月发生者可因病灶乏血供，病灶小，插管超选未到位，有动-静脉瘘或已有肝内转移者，疗效不佳。介入方案（常规于第1、2、6月TACE），后4月的间隔期较长，复查不紧密时易延误病情。

TACE后短期内病灶中的坏死成分和存活肿瘤均有碘油沉积，经2w后存活组织的碘油方被逐渐清除[11]，而肿瘤体积大小明显的改变也在术后4月左右。故早期不宜用HCT随访，而且碘剂也干扰HCT观察残留情况，所以当肿瘤体积改变不明显时，利用CEUS可检出直径40um新生血管的能力[12]，无造影剂溢出伪差无创、重复性好的特点，建议每月1次CEUS密集检查，早期发现复发灶，为科学评估疗效提供事实依据，减少凭经验统计、调整方案的盲目性。

总之，①超声造影可较早发现TACE术后病灶内微循环改变，提高残存／复发灶的发现。具有实时、方便、无辐射、可重复、不受碘油干扰的特点，适于TACE后的疗效评价，是可靠的辅查工具，建议在早期每月1次CEUS密集检查。②TACE介入间隔期不宜过长，应以CEUS为主综合判断，选择重复TACE或加用如射频消融，微波，无水酒精注射等合理的序贯治疗方案。

结 论

CEUS较增强CT更敏感地检测出TACE术后早期复发灶，能在不同时相动态观察肿瘤内部微循环状态。甚至能弥补DSA不足之处，检出肿瘤是否有门静脉供血，易发现微小病灶，卫星病灶。

肿瘤复发时间大多数在TECE术后1月，也有的在术后3月、4月、5月。原因常与与病灶体积大、多支供血，需要分次堵塞滋养动脉，栓塞动脉再通，病灶乏血供，病灶小插管超选未到位，有侧支循环建立，有动静脉瘘，肝内转移，也与介入方案（常规于第1、2、6月TACE）间隔时间长有关。

对TACE再治疗的选择应依据复发特点而定，对血供丰富、栓塞完全者，可重复TACE，但在间歇期应密集CEUS随访。反复TACE疗效差者，应避免重复损肝的无效TACE治疗，换用其它序贯治疗（如射频消融，微波，冷冻，激光）。简言之，CEUS能敏感直观地观察肿瘤的微循环，较早检出复发灶，其方便、无辐射、可重复性可作为TACE后疗效评价的可靠的辅查工具，并指导后续的综治疗方案的调整。

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9 吕昕亮，张坤，朱锦德.门静脉化疗栓塞预防肝癌切除术后复发的临床分析[J].中华肝胆外科杂志，2010,1（18）：15-18

10 王琼瑶，谢其根，杨章庚.超声造影、CT、DSA对肝癌肝动脉栓塞术后残存血供及后续治疗方案的评估作用[J]. 现代肿瘤医学，2009,12（17）:2387-2389

11 李敬东，刘健，赵兴友.实时超声造影在肝癌介入术中的应用价值[J].临床外科杂志，2010,9（18）:594-596

12 吕珂，姜玉新，戴晴.超声造影在肝恶性肿瘤介入治疗疗效评估中的应用价值[J].中华医学影像技术，2007,23（1）:98-101

2013-05-25）

（本文编辑：黄强）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.015

650101 昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科（胥莹、杨晋辉）；650101 昆明医科大学第二附属医院放射科（李迎春）；200072 同济大学附属上海第十人民医院介入科（曹传武、陆晨晖、李茂全）

通迅作者：杨晋辉，Email: xuying_0505@163.com